抗早產藥國內外臨床應用有別

在美國，每年有400萬名新生兒誕生，其中有50萬~100萬的孕婦需要用抗早產藥物預防早產，美國每年抗早產藥物的銷售額約為5億美元。在歐洲，每年大約有800萬名新生兒誕生，預計200萬~300萬的孕婦需要采用抗早產藥物的治療。美國和歐洲是全球最大的抗早產藥物市場，年市場規(guī)模超過10億歐元。在我國每年出生的2000萬新生兒中，早產兒達到200萬。早產兒儼然成為世界關注的難題，臨床用藥的需求對于抗早產藥物的研發(fā)是一個巨大驅動。

臨床研究證實，早產兒的發(fā)病率與死亡率和孕齡密切相關，隨孕齡的增加，與早產相關的發(fā)病率與死亡率明顯降低。孕齡小于28周的早產兒，每延遲1天出生的新生兒，其生存率可提高3%。因而宮縮抑制劑是抗早產藥物中最常使用的藥物，此外還有前列腺素合成抑制劑、NO供體以及黃體酮類藥物。

常用的宮縮抑制劑包括：硫酸鎂、β腎上腺素能受體激動劑利托君、硝苯地平和縮宮素拮抗劑阿托西班等。

利托君：國內市場突飛猛進

β腎上腺素能受體激動劑利托君，作為抗早產藥物在臨床應用中已有近40年的歷史，本品最初于1972年首次在歐洲上市，隨后1979年在美國上市。

利托君通過刺激子宮腎上腺素能β受體，降低細胞內鈣離子濃度，從而抑制子宮平滑肌的收縮，利托君屬于孕期用藥B類。利托君的特點在于對先兆流產及先兆早產的孕婦使用有效率達90%以上，而且利托君的療效和起效時間優(yōu)于硝苯地平。但由于利托君導致母體不良反應（心率加快），使得其近年來抗早產一線用藥的地位岌岌可危。

在20世紀80年代一直到20世紀末，利托君一直被國外專家認為是抗分娩藥物中最好的選擇，同時也是臨床應用最多的抗分娩藥物。2002年10月由英國皇家婦產科醫(yī)師學院（RoyalCollegeofobstetriciansandgynaecologists）發(fā)布的《預防早產的抗分娩藥物臨床指南》改變了利托君在英國抗分娩藥物的地位，該指南指出，阿托西班和硝苯地平在母體不良反應方面要優(yōu)于利托君。2009年，香港Tak-yuanFUNG博士在《抗分娩藥物在預防早產中的應用》一文中也指出，推薦硝苯地平為抗早產治療中的一線用藥。如果硝苯地平治療失敗，阿托西班作為二線用藥。

雖然，國外臨床指南更推薦硝苯地平，但是國內和日本一些臨床醫(yī)生出于療效和經(jīng)濟效益考慮，認為利托君依然是值得推薦的抗早產一線用藥。

硫酸鎂：國內抗早產指南推薦

硫酸鎂是臨床上曾廣泛應用于抑制子宮收縮的傳統(tǒng)藥物。其作用機制是鎂離子直接作用于子宮平滑肌細胞，拮抗鈣離子對子宮收縮活性而抑制子宮收縮。其優(yōu)點是對孕婦心率的影響較輕，價格低廉。有學者認為，硫酸鎂可預防早產兒腦癱的發(fā)生。但也有學者認為，硫酸鎂與其他藥物相比無明顯療效，且對孕婦及新生兒不良反應較大，呼吁停止應用于抗早產的臨床治療及研究。

在歐洲不推薦將硫酸鎂應用于抑制宮縮。因為其治療的有效劑量非常接近中毒劑量，如果臨床不能有效監(jiān)控血鎂濃度，易造成鎂中毒。

在國內，由中華醫(yī)學會婦產科學分會產科學組發(fā)布的2007年版《早產的臨床診斷與治療推薦指南草案》仍然將硫酸鎂納入宮縮抑制劑藥物中。

醋酸阿托西班：具有子宮特異性

醋酸阿托西班由荷蘭Ferring公司研制，2000年3月首次在奧利地上市。國內進口阿托西班注射液商品名:依保于2007年上市。

阿托西班作為目前歐洲藥物總署批準用于治療早產的唯一具有子宮特異性的宮縮抑制劑，其作用機制是與催產素競爭子宮肌層、蛻膜、胎膜上的催產素受體，減少催產素的功效，減少肌細胞上的鈣離子水平，從而抑制子宮收縮，其優(yōu)點是保胎效果好，對母體及胎兒安全性高，尤其適用于對硫酸鎂療效不明顯的先兆早產孕婦應用，而且還能與利托君或硫酸鎂合用。但由于為合成多肽類藥物其價格昂貴，從而限制了阿托西班在臨床的廣泛使用。

兩個“催化劑”

孕酮（黃體酮）以及己酸羥孕酮在臨床上用于先兆性流產、習慣性流產、閉經(jīng)以及子宮異常出血等已有超過60年的歷史。但是，KVPharm公司的己酸羥孕酮（hydroxyprogesteronecaproate）注射液（商品名為Makena）于2011年2月的重新獲批，以及今年5月美國母胎醫(yī)學學會（SMFM）新推薦的早產預防指南，使得早產預防用藥市場上多了兩個強有力的“催化劑”。

2011年2月4日，美國FDA重新批準KVPharm公司的己酸羥孕酮注射劑用于伴有至少一次自發(fā)性早產史（SPTB）的孕婦，以降低其在懷孕不到37周時發(fā)生早產的風險，并指出己酸羥孕酮并不適用于伴有多胎妊（如雙胞胎）或伴有其他可能引起早產的風險因素的女性。

作為美國FDA首個批準的用于降低早產風險的藥物，己酸羥孕酮注射劑在今年5月進入了美國母胎醫(yī)學學會推薦的早產預防指南。該指南以最新循證醫(yī)學證據(jù)為基礎，指出了孕酮[包括陰道孕酮和17α羥基孕酮己酸（17P）]在早產預防的推薦意見。

目前在我國，己酸羥孕酮注射液、黃體酮栓劑以及陰道凝膠在臨床上都未用于有自發(fā)性早產史孕婦的早產預防，但由于流產手術在國內的普及，令具有該風險的患者不斷增加，早產、自發(fā)性流產、習慣性流產以及不孕已越來越來成為一個廣泛的社會問題。

在研中的藥物

通過檢索，目前有4只處于臨床研究中的抗早產藥物，它們分別為默克雪蘭諾和ColumbiaLaboratories聯(lián)合開發(fā)的黃體酮凝膠，Kissei制藥和MediciNova制藥聯(lián)合開發(fā)的Bedoradrine，F(xiàn)erring公司開發(fā)的Barubusiban以及葛蘭素史克開發(fā)的Retosiban。

默克雪蘭諾開發(fā)的黃體酮凝膠采用了Columbia公司具有專利權的生物粘附傳遞釋藥技術，采用低過敏性的聚卡波非為基質，使黃體酮凝膠在陰道中的外漏最小化。目前市場上黃體酮凝膠商品名為Crinone和Prochieve分為兩個規(guī)格，其中8%（90mg）的黃體酮凝膠用于女性不孕癥的治療，4%45mg的黃體酮凝膠用于絕經(jīng)后婦女的激素替代療法。默克雪蘭諾的生物粘附性天然黃體酮凝膠將用于早產的預防，目前公司已就該適應癥向美國FDA提交了NDA。國內由Fleet公司進口的8%黃體酮凝膠商品名為雪諾同用于女性不孕癥的治療。

Bedoradrine是一種具有高選擇性的β2腎上腺受體激動劑，其注射液劑型除了用于預防早產外還用于慢性阻塞性肺病（COPD）和哮喘的治療，與目前上市的β腎上腺受體激動劑利托君相比，由于Bedoradrine對心血管系統(tǒng)只有部分的激動作用，所以Bedoradrine導致的心血管不良反應與利托君相比大大降低，目前Bedoradrine在歐盟、日本和美國進行Ⅱ期臨床研究。

Barusiban為Ferring公司開發(fā)的第二代肽類縮宮素拮抗劑，用于預防早產和不孕癥的治療。臨床前研究證明，Barusiban比第一代肽類縮宮素拮抗劑阿托西班具有更好的選擇性和更強的抗宮縮活性，目前Barusiban在歐盟處于Ⅱ期臨床研究。

Retosiban是由葛蘭素史克開發(fā)用于早產治療的選擇性縮宮素拮抗劑，除靜脈注射劑型之外，Retosiban還有口服片劑和口服溶液劑多種劑型，目前Retosiban在保加利亞、哥倫比亞、法國、新加坡、韓國、西班牙、英國和美國進行用于治療早產的Ⅱ期臨床研究。

中國早產占分娩總數(shù)的5%～15%，約15%的早產兒于新生兒期死亡。早產兒不僅增加了家庭負擔，還帶來了一連串社會問題

來源：雷諾島

　　版權及免責聲明：凡本網(wǎng)所屬版權作品，轉載時須獲得授權并注明來源“中國產業(yè)經(jīng)濟信息網(wǎng)”，違者本網(wǎng)將保留追究其相關法律責任的權力。凡轉載文章，不代表本網(wǎng)觀點和立場。版權事宜請聯(lián)系：010-65363056。

延伸閱讀