海洋生物藥物將逐鹿藍(lán)海

天然產(chǎn)物是新藥的重要來(lái)源，大約48.6%的藥物直接來(lái)源于天然產(chǎn)物，超過(guò)74.8%的藥物直接或間接源于天然產(chǎn)物。海洋生物的多樣性遠(yuǎn)高于陸地，地球物種80%生長(zhǎng)在海洋中，豐富的生物多樣性等于豐富的化學(xué)結(jié)構(gòu)多樣性。海洋將可能逐步成為先導(dǎo)化合物發(fā)掘的主戰(zhàn)場(chǎng)，這是日前召開(kāi)的廣東省藥學(xué)會(huì)藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)2012年度學(xué)術(shù)會(huì)議上透出的信息。

前景可觀

6月中旬，國(guó)家海洋局發(fā)布的《中國(guó)海洋發(fā)展報(bào)告（2012）》披露：2011年海洋生產(chǎn)總值達(dá)4.57萬(wàn)億元，年均增速保持10%以上，在國(guó)民經(jīng)濟(jì)中占比重9.7%。研究人士指出，目前海洋生物資源的可持續(xù)利用途徑可分為化學(xué)合成、養(yǎng)殖、體外培養(yǎng)產(chǎn)生、微生物發(fā)酵、轉(zhuǎn)基因或生物合成幾種。

日前發(fā)布的《關(guān)于推進(jìn)海洋經(jīng)濟(jì)創(chuàng)新發(fā)展區(qū)域示范的通知》也提出，要發(fā)揮海洋生物資源的特色優(yōu)勢(shì)，重點(diǎn)支持具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)、療效顯著、市場(chǎng)前景廣闊的海洋創(chuàng)新藥物（含二次開(kāi)發(fā)）和中藥。事實(shí)上，近年在國(guó)家相關(guān)政策的激勵(lì)下，海洋生物醫(yī)藥業(yè)呈現(xiàn)持續(xù)增長(zhǎng)的局面。2011年中國(guó)海洋經(jīng)濟(jì)統(tǒng)計(jì)公報(bào)顯示，海洋生物醫(yī)藥業(yè)全年實(shí)現(xiàn)增加值99億元，比上年增長(zhǎng)15.7%。

“海洋生物進(jìn)行藥物開(kāi)發(fā)的歷史短，不足50年?！敝袊?guó)科學(xué)院南海海洋研究所研究員劉永宏博士對(duì)海洋生物藥物開(kāi)發(fā)前景甚為看好。他在上述學(xué)術(shù)會(huì)議中表示，基于美國(guó)NIH的報(bào)告，約有10%的海洋生物提取物有抗腫瘤效用，而陸地的只有1%。

據(jù)悉，目前上市和在研的海洋藥物中抗腫瘤藥物最多——有18個(gè)，抗感染藥物3個(gè)，鎮(zhèn)痛藥物1個(gè)，抗高血脂藥物1個(gè)，抗精神分裂癥藥物1個(gè)。這部分藥物大多數(shù)為合成或半合成，化學(xué)類(lèi)型大多為生物堿和肽類(lèi)（3個(gè)抗體藥物，2個(gè)大環(huán)內(nèi)酯，1個(gè)二萜糖苷，1個(gè)脂肪酸）。1998～2008年間，有592個(gè)海洋天然化合物顯示出抗腫瘤活性，666個(gè)化合物顯示出其他活性。到2010年底止，有21855個(gè)海洋天然化合物，2011年新增1000個(gè)新化合物。

工業(yè)化瓶頸

就已上市及正在研發(fā)的海洋生物藥物看，無(wú)脊椎動(dòng)物和微生物是兩大主要的來(lái)源。

“生物起源于海洋，因而海洋微生物中更容易發(fā)現(xiàn)新基因與新代謝途徑。”廣東省海洋藥物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任鞠建華博士透露，海洋微生物活性先導(dǎo)化合物的研究開(kāi)發(fā)思路一般是從特殊海洋環(huán)境著手，而后沿新資源、新菌種、新基因、新化合物的路徑循序開(kāi)發(fā)。具體來(lái)說(shuō)即通過(guò)微生物分離、培養(yǎng)，構(gòu)建海洋微生物菌種庫(kù)；然后通過(guò)多種培養(yǎng)基發(fā)酵、樣品處理，構(gòu)建海洋微生物提取物庫(kù)；進(jìn)而借助活性、化學(xué)、基因篩選找到目標(biāo)菌株；進(jìn)行放大培養(yǎng)、分離、結(jié)構(gòu)測(cè)定后得到微生物天然化合物純品庫(kù)；最后經(jīng)由藥理活性評(píng)價(jià)，獲得高效活性先導(dǎo)化合物。還有一種思路是通過(guò)代謝工程、組合生物合成技術(shù)合成新化合物衍生物。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前上市的海洋藥物有8個(gè)，完成臨床Ⅲ期的有5個(gè)，正在臨床Ⅲ期的有1個(gè)，Ⅱ期有6個(gè)，Ⅰ期有4個(gè)，共有24個(gè)。其中來(lái)源于海洋無(wú)脊椎動(dòng)物的藥物有20個(gè)，占3/4的席位。其余分別是來(lái)源于微生物的3個(gè)，來(lái)源于脊椎動(dòng)物的1個(gè)。

但正如劉永宏所指出的，來(lái)源問(wèn)題目前是海洋無(wú)脊椎動(dòng)物研究的一大難點(diǎn)。“海洋無(wú)脊椎動(dòng)物，尤其是海綿和珊瑚是活性小分子化合物的豐富來(lái)源，阻礙其工業(yè)應(yīng)用的最嚴(yán)重瓶頸就是其來(lái)源問(wèn)題——大多數(shù)有開(kāi)發(fā)前景的海洋天然產(chǎn)物含量都很低?！?

顯然，依靠大規(guī)模的采集來(lái)獲得海洋天然產(chǎn)物是不合適的，除非海洋生物可以被養(yǎng)殖或化合物可以用比較經(jīng)濟(jì)的方法合成工業(yè)規(guī)模的量，否則如何獲得足夠的量用以支持臨床研究仍然是目前不得不面對(duì)的問(wèn)題。

來(lái)源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào) 作者：李蘊(yùn)明

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