結(jié)核病新藥研發(fā)路漫漫

雖然近年來結(jié)核病新藥和聯(lián)合用藥方案的開發(fā)取得了一些進(jìn)展，但是新藥仍然較少，而且在有效評估新藥以提高治療效果，縮短治療時間和解決耐藥性等方面仍舊面臨著許多挑戰(zhàn)。

如今，肺結(jié)核（TB）仍然是一種死亡率很高的傳染性疾病。此外，多藥耐藥（MDR）結(jié)核病還在不斷傳播，已對全球結(jié)核病控制構(gòu)成了重大威脅。估計只有1%的多藥耐藥結(jié)核病患者接受了適當(dāng)?shù)乃幬镏委?，而且治療效果不佳，主要是由于服藥時間較短，以及臨床缺少療效優(yōu)和毒性小的結(jié)核病新藥。而且到目前為止，業(yè)內(nèi)還沒有完成一項(xiàng)多藥耐藥結(jié)核病新藥的隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)。結(jié)核病新藥和聯(lián)合用藥方案的開發(fā)目前仍面臨著許多尚未被滿足的需求。

新藥研發(fā)加速前行

在過去十年里，藥物敏感性結(jié)核病和多藥耐藥結(jié)核病的藥物不能滿足臨床需求，從而促進(jìn)了抗結(jié)核藥物發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和評價的加速。縮短治療時間和減少藥物耐藥性的新藥開發(fā)更是如此，不過這一領(lǐng)域依舊薄弱。目前，10種新型的或改變用途的抗結(jié)核藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)（包括兩種已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)），在擴(kuò)展適應(yīng)證的藥物中，加替沙星或莫西沙星與乙胺丁醇或異煙肼相比，在治療藥物敏感性結(jié)核病方面可以從標(biāo)準(zhǔn)治療的6個月周期縮短至4個月，試驗(yàn)結(jié)果預(yù)計在2013~2014年公布。另一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)是在治療的繼續(xù)期每周兩次使用利福噴汀和莫西沙星，以縮短治療的進(jìn)展；一項(xiàng)Ⅱb期研究正在評估高劑量利福噴汀替代利福平作為一線標(biāo)準(zhǔn)藥物的可行性。

兩種新藥——靶向作用于腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）的bedaquiline（TMC-207）和可引起細(xì)胞內(nèi)釋放致命活性氮的硝基咪唑類衍生物delamanid（OPC-67683）已進(jìn)入針對新診斷為多藥耐藥結(jié)核病患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)的其他化合物包括：硝基咪唑衍生物PA-824；適應(yīng)證有所改變的惡唑烷酮利奈唑（其對廣泛耐藥結(jié)核病都進(jìn)行了試驗(yàn)）；新型利奈唑胺類似物PNU-100480和AZD5847；與乙胺丁醇有關(guān)的SQ109。

藥物評價面臨挑戰(zhàn)

短期內(nèi)藥物評價面臨如下挑戰(zhàn)：

首先，挑戰(zhàn)來自于對新型抗結(jié)核病藥物的嚴(yán)重或罕見毒性反應(yīng)進(jìn)行的安全性評價。雖然bedaquiline和硝基咪唑類藥物看起來似乎非常具有希望，到目前為止，其小量持續(xù)服用的不良反應(yīng)風(fēng)險還很罕見，但如果更廣泛的服用則可能會出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)。當(dāng)前，需要開發(fā)更多的新候選藥物以縮短藥物敏感性結(jié)核病和耐藥結(jié)核病的用藥時間，提高其安全性?？菇Y(jié)核病藥物聯(lián)合應(yīng)用（例如，bedaquiline和莫西沙星聯(lián)用）可能導(dǎo)致心臟毒性增加，需要仔細(xì)進(jìn)行研究；利福霉素藥物與bedaquiline的相互作用，可能會限制其聯(lián)合用藥的數(shù)量；新型惡唑烷酮類藥物看似不錯，但缺乏改善耐藥性的證據(jù)。另外，對新藥上市后的長期隨訪是必不可少的，對半衰期很長和組織濃度延長的藥物更是如此。

其次，bedaquiline與吡嗪酰胺使用結(jié)果顯示，14天的早期殺菌活性試驗(yàn)并不一定能夠提供其療效的證據(jù)。因此，其并不能作為確定藥物療效和劑量的依據(jù)。某些藥物對快速復(fù)制型細(xì)菌具有早期殺菌活性，而對緩慢復(fù)制型或非復(fù)制型細(xì)菌的殺菌活性很有限。隨著時間的推移，在相對活性研究中，量化和比較聯(lián)合用藥需要優(yōu)化統(tǒng)計方法。按照目前的設(shè)計，還沒有任何早期階段的試驗(yàn)可提供長期治療的預(yù)測性結(jié)果。

未來研發(fā)困難重重

未來，結(jié)核病藥物研發(fā)還有諸多困難。

首先，雖然有幾家公司已經(jīng)致力于開發(fā)回報很少或根本沒有回報的新型抗結(jié)核病藥物，但有些新藥還沒有獲得獨(dú)立評估的地位，這可能會阻礙藥物組合試驗(yàn)的步伐。所以，有關(guān)部門對需要進(jìn)行藥物評估的公司提供更廣泛的支持是非常必要的。

其次，在藥物開發(fā)活動不斷增加和資源有限的情況下，協(xié)調(diào)實(shí)驗(yàn)室藥敏試驗(yàn)、協(xié)調(diào)方法學(xué)和數(shù)據(jù)庫的活動是藥物開發(fā)成功的關(guān)鍵和保障。共識的數(shù)據(jù)庫需要提供實(shí)驗(yàn)室藥敏試驗(yàn)和以突變的基因組數(shù)據(jù)、表型/培養(yǎng)為基礎(chǔ)的測試，以及最低抑菌濃度與臨床相關(guān)的結(jié)果。另外，

更需注意的是，對預(yù)防耐藥性的藥物組合的臨床前試驗(yàn)必須非常成熟，而實(shí)際上目前標(biāo)準(zhǔn)的而且合適的小鼠模型還十分缺乏。

第三，需要更深入地對非復(fù)制型結(jié)核分枝桿菌的基本生物學(xué)進(jìn)行研究。非復(fù)制型結(jié)核分枝桿菌的持久性和再激活可延長已有方案的治療時間，因此需要開發(fā)更具靶向性的藥物。在巨噬細(xì)胞中抗生素的耐藥性和細(xì)菌生存的機(jī)制仍有待于確定，而且需要開發(fā)出對其抑制的方法。對于舊的和新的藥物（如吸入劑型、納米劑型和更有效的藥物）的新給藥途徑（可以針對不同的細(xì)菌亞群）也迫切需要進(jìn)行研究。事實(shí)上，人們現(xiàn)在仍然不知道利福霉素和喹諾酮類藥物的最佳劑量。

第四，臨床試驗(yàn)設(shè)計的新方法和實(shí)施國際標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)是必不可少的。在一般情況下，結(jié)核病藥物試驗(yàn)是非常昂貴和漫長的，主要是因?yàn)橥瓿芍委熀蟊O(jiān)測結(jié)核病復(fù)發(fā)和長期毒性的隨訪時間較長。研究需要多個試驗(yàn)點(diǎn)以評估藥物不同時間點(diǎn)療效的變化，也增加了試驗(yàn)的復(fù)雜性和成本。

此外，目前推薦的結(jié)核病治療方案對藥物敏感性結(jié)核病雖然已經(jīng)具有非常高的成功率，但需要對完成治療的大量患者進(jìn)行至少12個月的隨訪研究。這就是目前的試驗(yàn)如REMox一項(xiàng)三組Ⅲ期研究：莫西沙星替代目前的一線標(biāo)準(zhǔn)結(jié)核病治療藥物乙胺丁醇和異煙肼。莫西沙星組可使治療時間縮短至4個月，而標(biāo)準(zhǔn)治療組可縮短至6個月步伐緩慢，持續(xù)時間長的原因。該項(xiàng)試驗(yàn)現(xiàn)在已進(jìn)入到第6個年頭，剛剛完成患者招募，對細(xì)菌治療失敗或復(fù)發(fā)患者的治療結(jié)果將在兩年后公布。

研究注重協(xié)調(diào)合作

減少患者數(shù)量的替代臨床試驗(yàn)設(shè)計可以尋找出正在開發(fā)藥物的最短、最有效和最安全的治療方案。目前出現(xiàn)了一個比較新的概念——自適應(yīng)多組多階段（MAMS）臨床試驗(yàn)設(shè)計，已成功地用于癌癥藥物研究中。該設(shè)計目前正在處于討論中，未來也可能會應(yīng)用于結(jié)核病藥物開發(fā)領(lǐng)域。

最后，還需要尋找新的和可靠的結(jié)核病特異性標(biāo)志物來預(yù)測疾病復(fù)發(fā)、藥物殺菌活性和治療的反應(yīng)，以便對特定組合中的新藥物進(jìn)行測試。生物標(biāo)志物可以對早期治療反應(yīng)進(jìn)行可靠的和實(shí)時的評估，這對于MAMS臨床試驗(yàn)設(shè)計尤為必要，因?yàn)橐耘囵B(yǎng)為基礎(chǔ)的反應(yīng)測試至少需要等待3周，將會大大限制自適應(yīng)設(shè)計的效率。

盡管在抗結(jié)核藥物的開發(fā)和評估中已經(jīng)取得了一些顯著的進(jìn)步，隨著耐藥型肺結(jié)核各種亞型的出現(xiàn)，以及結(jié)核病和艾滋病病毒流行的聚集，未來結(jié)核病新藥的開發(fā)還面臨著巨大挑戰(zhàn)。對于新復(fù)方藥物需要更有效地評價其安全性、有效性，縮短治療時間。而新的生物標(biāo)志物，應(yīng)具備提高采用自適應(yīng)設(shè)計的Ⅱ期和Ⅲ期試驗(yàn)效率的特點(diǎn)。藥物開發(fā)者、研究基金、各國政府和決策者之間的協(xié)調(diào)和合作將會變得越來越重要。在目前全球經(jīng)濟(jì)衰退的時期，結(jié)核病患病率高而經(jīng)濟(jì)又在快速增長的國家（如中國和印度）正在成為結(jié)核病藥物市場的主導(dǎo)者。

來源：中國醫(yī)藥報

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