制藥企業(yè)積極應(yīng)對仿制藥一致性評價(jià)

“針對仿制藥一致性評價(jià)，我們正在做一些前期工作。先把產(chǎn)品的工藝和標(biāo)準(zhǔn)做出來，一旦國家局需要企業(yè)提交補(bǔ)充申請，我們可以馬上反應(yīng)?！弊罱嚷曀帢I(yè)負(fù)責(zé)研發(fā)的高級副總裁殷曉進(jìn)在接受記者采訪時介紹。

“我們?nèi)ツ昴甑拙鸵髮Ρ竟井a(chǎn)品進(jìn)行一致性評價(jià)，對將要上市仿制藥一律以國外原研藥為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，我們的目標(biāo)是產(chǎn)品能夠?qū)崿F(xiàn)出口?！饼R魯藥業(yè)副總經(jīng)理王晶翼也如是表示。

今年3月，《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》出臺，將全面提高仿制藥質(zhì)量作為一項(xiàng)重要任務(wù)，并提出具體要求：對2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》施行前批準(zhǔn)的仿制藥，分期分批與被仿制藥進(jìn)行質(zhì)量一致性評價(jià)，其中納入國家基本藥物目錄、臨床常用的仿制藥在2015年前完成，未通過質(zhì)量一致性評價(jià)的不予再注冊，注銷其藥品批準(zhǔn)證明文件。

隨著仿制藥一致性評價(jià)工作的逐步推進(jìn)，國內(nèi)企業(yè)對這項(xiàng)工作日益關(guān)注。

從仿標(biāo)準(zhǔn)到仿質(zhì)量

在某三甲醫(yī)院，一位專家給領(lǐng)導(dǎo)看病開出處方后，淡淡地對他的助手說：把這些藥全部換成進(jìn)口的——用藥只用進(jìn)口藥，這種現(xiàn)象在大醫(yī)院并不鮮見?！翱陀^地說，我國的仿制藥與被仿制藥相比，質(zhì)量確實(shí)存在一定差距；我國仿制藥質(zhì)量跟國外仿制藥也存在較大差別?！敝型额檰栣t(yī)藥行業(yè)研究員郭凡禮說。

數(shù)據(jù)顯示，目前我國4000多家生產(chǎn)企業(yè)共持有藥品批準(zhǔn)文號18.7萬個。其中，化學(xué)藥品批準(zhǔn)文號12.1萬個，絕大多數(shù)為仿制藥。在第47屆全國新特藥交易會新藥論壇上，國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）藥品注冊司司長張偉指出，在新修訂的《藥品注冊管理辦法》實(shí)施前，我國對仿制藥的認(rèn)識均停留在“仿標(biāo)準(zhǔn)”，以標(biāo)準(zhǔn)的一致來代替產(chǎn)品質(zhì)量的一致。這種認(rèn)識難以保障仿制藥與被仿制藥的質(zhì)量與療效一致。SFDA開展的藥品質(zhì)量評價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果也顯示，部分仿制藥與被仿制藥質(zhì)量上存在差距。

事實(shí)上，在2007年SFDA重新修訂《藥品注冊管理辦法》之前，基于我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的技術(shù)能力和生產(chǎn)管理水平以及對仿制藥的認(rèn)知程度，仿制藥的醫(yī)藥學(xué)研究基礎(chǔ)比較薄弱，原輔料質(zhì)量的控制、劑型的選擇、處方及工藝參數(shù)的篩選、試驗(yàn)穩(wěn)定性等方面的研究深度不夠；此外，早期對仿制藥的審評標(biāo)準(zhǔn)也不夠嚴(yán)格，部分企業(yè)仿制藥與被仿制藥的比對研究不夠全面深入，加之個別藥品生產(chǎn)企業(yè)不嚴(yán)格執(zhí)行GMP要求，在起始物料選擇、生產(chǎn)過程以及終產(chǎn)品的控制上不夠嚴(yán)格，導(dǎo)致我國仿制藥質(zhì)量參差不齊。與被仿制藥相比，有的仿制藥質(zhì)量和療效得不到有效保障。

“一致性評價(jià)主要是質(zhì)量、安全、有效性的統(tǒng)一（即成分一致、劑型一致、標(biāo)準(zhǔn)一致和有效性、安全性一致）?！鄙裢帢I(yè)副總裁陳鐘指出，處方、工藝的一致性是藥品安全性、有效性一致的前提條件。其中處方的一致性包括原料、輔料來源必須一致；工藝的一致性則強(qiáng)調(diào)關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、溶媒、工藝參數(shù)等的一致性。“原輔料質(zhì)量的控制、劑型的選擇、處方及工藝參數(shù)的篩選、試驗(yàn)穩(wěn)定性等方面的研究均影響著最終產(chǎn)品的質(zhì)量?！?

從賣原料到賣制劑

“根據(jù)國務(wù)院總體部署，我們將在‘十二五’和‘十三五’期間，組織企業(yè)、研究單位和檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展國內(nèi)仿制藥與被仿制藥的質(zhì)量一致性研究和評價(jià)?！濉陂g，以基本藥物和臨床常用藥為主，初步估計(jì)涉及500多個品種。隨著國家基本藥物目錄的調(diào)整，實(shí)際品種有可能增加到600種左右?！睆垈フf。

中國化學(xué)制藥工業(yè)協(xié)會副會長潘廣成指出，進(jìn)行仿制藥的一致性評價(jià)有助于提升國內(nèi)制劑質(zhì)量和生產(chǎn)水平，此外還能促使我國仿制藥從價(jià)格競爭上升到質(zhì)量競爭，實(shí)現(xiàn)企業(yè)優(yōu)勝劣汰。

SFDA副局長吳湞在今年召開的全國藥品注冊管理工作會議上強(qiáng)調(diào)，國家將把一致性評價(jià)與新版藥品GMP及藥典的實(shí)施、藥品標(biāo)準(zhǔn)提高等工作相結(jié)合，形成“組合拳”，合力促進(jìn)產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)優(yōu)化，產(chǎn)品質(zhì)量提升，確保公眾用藥安全。

張偉表示，經(jīng)過企業(yè)的研究和提高，通過專家評估和比對，對達(dá)到要求的品種，國家在定價(jià)、醫(yī)保、招標(biāo)等方面將給予一定的政策扶持；對達(dá)不到要求的品種，堅(jiān)決予以淘汰?！罢块T之間也在建立聯(lián)動機(jī)制。仿制藥一致性評價(jià)結(jié)果，一定會支持企業(yè)產(chǎn)品合理定價(jià)。對企業(yè)來說，晚做不如早做?！彼麖?qiáng)調(diào)。

我國仿制藥與原研藥之間存在的巨大價(jià)差，是很多仿制藥生產(chǎn)企業(yè)心中的痛。一位業(yè)內(nèi)人士表示，原研藥和仿制藥價(jià)格有差異，確實(shí)是全球流行的做法。但我國仿制藥價(jià)格顯然偏離了國際通行的標(biāo)準(zhǔn)，“是類似農(nóng)貿(mào)市場交易，價(jià)格極低，競爭非常慘烈”。一致性評價(jià)在某種程度上可以為國產(chǎn)仿制藥正名?！拔艺J(rèn)為通過質(zhì)量一致性評價(jià)戰(zhàn)略調(diào)整，也可能使現(xiàn)在過低的藥價(jià)回歸到一個合理水平?！痹撊耸勘硎?。

陳鐘也認(rèn)為，仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)有助于國產(chǎn)仿制藥打破原研藥的市場壟斷地位，與其形成有效競爭，從而有效降低藥價(jià)、減少醫(yī)療支出。

有人問：“我國是全球最大的原料藥出口國。印度從我國進(jìn)口原料藥，然后制成制劑賣到美國。我國醫(yī)藥企業(yè)為什么不能將產(chǎn)品直接賣到歐美呢？”對此，郭凡禮指出，“中國制劑要想走向國際，切實(shí)提高制劑生產(chǎn)水平和質(zhì)量是根本。仿制藥一致性評價(jià)將有助于推動我國從制劑大國邁向制劑強(qiáng)國。”

資料顯示，新藥簡略申請ANDA是仿制藥品進(jìn)入美國市場的第一步。仿制藥必須在

安全和療效方面體現(xiàn)與其原研藥的生物等效性才能獲美國FDA批準(zhǔn)進(jìn)行量產(chǎn)。獲批后，該仿制藥才會被列入已批準(zhǔn)藥品名單（“橙皮書”）。

根據(jù)BCCResearch的數(shù)據(jù)，梯瓦制藥、諾華旗下的山德士、美國公司Mylan及Watson等四大仿制藥企業(yè)產(chǎn)品共占全球仿制品市場份額的40%。中國制劑產(chǎn)品打入歐美等成熟市場，尚屬起步。

壓力不小建議不少

“這項(xiàng)工作的科學(xué)性非常強(qiáng)，我們可能要成立專門的管理機(jī)構(gòu)，包括專項(xiàng)辦公室、領(lǐng)導(dǎo)小組、專家委員會、評審委員會等。從設(shè)計(jì)上來看，這項(xiàng)工作至少要做5~10年?！睆垈フf。

有專家指出，美國在1971年啟動生物等效性評價(jià)，歷時10年，淘汰6000種藥品；1997年日本啟動“藥品品質(zhì)再評價(jià)工程”，至今完成了約730個品種。

數(shù)據(jù)顯示，我國仿制藥生產(chǎn)企業(yè)和品種眾多，在基本藥物中，僅570個化藥品種就涉及3.3萬個批準(zhǔn)文號，2400余家藥品生產(chǎn)企業(yè)。工作量之巨不言而喻。

潘廣成直言，要在2015年前完成500多種乃至600種產(chǎn)品的一致性評價(jià)，有些企業(yè)存在困難。有企業(yè)表示，有的原研藥已經(jīng)退市，難以找到對照品；有的則在技術(shù)上達(dá)不到；還有的企業(yè)不能清晰地了解一致性評價(jià)路線圖，感覺茫然。

記者了解到，仿制藥一致性評價(jià)要求企業(yè)改進(jìn)工藝、提升水平，必然會帶來成本的增加。而制藥業(yè)正在大面積借助銀行貸款，進(jìn)行新版GMP改造。有些企業(yè)表示難以承受成本上升之重。實(shí)力較強(qiáng)的企業(yè)則希望一致性評價(jià)能從始到終堅(jiān)持一個標(biāo)準(zhǔn)，千萬不能前緊后松。

陳鐘指出，工藝的一致性是目前困擾科研人員的一個難題。法規(guī)強(qiáng)調(diào)關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、溶媒、工藝參數(shù)等的一致性，但做過仿制的人員可能都有體會：生產(chǎn)工藝在研發(fā)過程中是一個逐漸完善的過程，不是拿已有的工藝套用就能生產(chǎn)出合格成品的，不同的設(shè)備、不同的批量條件下工藝參數(shù)有所差異是合理的，否則就是造假。因此在仿制藥一致性評價(jià)中，“探索性研究”應(yīng)與“對比性研究”并重。

“不是所有的原研產(chǎn)品就是最好的，應(yīng)允許企業(yè)改進(jìn)、創(chuàng)新。為仿而仿，只能誘導(dǎo)企業(yè)從仿標(biāo)準(zhǔn)的極端走向仿配方、工藝參數(shù)一致的極端?！标愮娬f。

陳鐘建議，評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不應(yīng)一刀切。應(yīng)結(jié)合企業(yè)實(shí)際生產(chǎn)情況科學(xué)合理地開展評價(jià)，考慮歷史原因（設(shè)備、廠房變更、新版GMP實(shí)施等因素），在有利于提高產(chǎn)品質(zhì)量的前提下，在充分驗(yàn)證和研究的基礎(chǔ)上允許企業(yè)有變更；對肯于投入、改進(jìn)、提高的企業(yè)應(yīng)積極支持指導(dǎo)，對經(jīng)過改進(jìn)提高、達(dá)到要求的企業(yè)產(chǎn)品應(yīng)予以保留；參比制劑的選擇應(yīng)該科學(xué)合理，應(yīng)該是最好的而不是最早的。還有，評價(jià)過程中所有的環(huán)節(jié)和程序要公開透明。

某上市公司高管希望有獨(dú)立的第三方檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)通過自行購買企業(yè)上市產(chǎn)品，對產(chǎn)品的一致性進(jìn)行檢測和評估?！叭绻瞧髽I(yè)送檢，有可能送檢的產(chǎn)品不一定是出自企業(yè)自身的生產(chǎn)線，或者即使是企業(yè)生產(chǎn)也是企業(yè)‘特殊生產(chǎn)’的產(chǎn)品。為了杜絕企業(yè)在送檢產(chǎn)品上造假，由國家投入，第三方從市面上購買產(chǎn)品進(jìn)行檢測的效果可能更好。”

據(jù)悉，“十二五”期間SFDA將初步建立仿制藥參比制劑目錄和口服固體制劑溶出度曲線標(biāo)準(zhǔn)庫。關(guān)于仿制藥一致性評價(jià)的具體方案近期也將會上網(wǎng)征求意見。

來源：中國醫(yī)藥報(bào) 作者：胡芳

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