復(fù)發(fā)難治彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤治療策略探討

彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是最常見的非霍奇金淋巴瘤（NHL），利妥昔單抗的出現(xiàn)極大地改善DLBCL 患者預(yù)后，但仍有很大一部分患者出現(xiàn)初始原發(fā)耐藥、疾病殘留或完全緩解后復(fù)發(fā)。如何改善這些患者的預(yù)后是當(dāng)前的難點(diǎn)和研究熱點(diǎn)，本文結(jié)合近年來研究結(jié)果和臨床探索，討論難治復(fù)發(fā)DLBCL的治療策略。

熱點(diǎn)一 高劑量解救性化療和ASCT

一線治療失敗或緩解后復(fù)發(fā)患者，最常見的治療選擇是二線解救方案。對于侵襲性DLBCL，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)二線解救方案，可供選擇的常用方案包括DHAP、ICE、ESHAP、mini-BEAM，總有效率約60%， 但完全緩解率僅25%~35%， 絕大多數(shù)患者最終復(fù)發(fā)。

對于二線治療敏感的患者，高劑量解救性化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）一直是難治復(fù)發(fā)NHL的首選治療之一。

PARMA 研究隨機(jī)對照了單純大劑量解救化療與大劑量解救化療聯(lián)合ASCT 治療化療敏感復(fù)發(fā)病例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無事件生存（EFS） 和OS 在干細(xì)胞移植組明顯高于單純化療組，53% 接受大劑量化療聯(lián)合ASCT 的復(fù)發(fā)患者5 年仍生存，而單純化療組僅32%。對于沒有接受過利妥昔單抗治療的復(fù)發(fā)患者，解救化療加利妥昔單抗可提高有效率。HOVON 和MKSCC 研究顯示，R-DHAP和R-ICE 方案可顯著提高以往未接受過利妥昔單抗治療者的療效，2 年無進(jìn)展生存（PFS）率由31%~43% 提高至52%~54%。

在利妥昔單抗一線治療時(shí)代，大劑量解救治療和利妥昔單抗聯(lián)合ASCT 療效令人失望。Martin 報(bào)告了GEL/TAMO 研究組R-ESHAP 聯(lián)合ASCT 治療復(fù)發(fā)DLBCL 的結(jié)果，入組 163 例復(fù)發(fā)或難治DLBCL 患者，按前期一線誘導(dǎo)治療是否包含利妥昔單抗（R）分為R+ 組和R- 組。完全緩解率（CR+CRu） 和3 年P(guān)FS在R+ 組僅37.2% 和17%，而R-組則分別為56.5% 和57%；多因素分析顯示以往接受過含利妥昔單抗方案治療是獨(dú)立預(yù)后因素。CORAL 研究隨機(jī)比較了R-ICE、R-DHAP 聯(lián)合ASCT 治療398 例復(fù)發(fā)DLBCL的結(jié)果，有206 例獲部分緩解（PR）以上患者接受ASCT，CR+CRu 為132 例（33%）；以往接受過利妥昔單抗治療患者的3 年EFS 率僅21%， 而未接受利妥昔單抗治療患者為47%（P<0.001）。

對一線R-CHOP耐藥或緩解1 年內(nèi)復(fù)發(fā)的彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤患者， 解救方案加利妥昔單抗是否還必要？ 大劑量化療聯(lián)合ASCT 是否還是首選解救方案？至少目前結(jié)果顯示，單純大劑量化療聯(lián)合ASCT 對于一線R-CHOP 治療失敗的復(fù)發(fā)難治彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤有效率極低，不宜作為首選解救方案。

熱點(diǎn)二 異基因造血干細(xì)胞移植

allo-SCT 具移植物抗腫瘤效應(yīng)，但療效尚不令人滿意Bishop 等分析復(fù)發(fā)難治NHL減低強(qiáng)度預(yù)處理異基因造血干細(xì)胞移植（allo-SCT）療效。18/63 例復(fù)發(fā)難治彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤患者移植后有15 例+100 天內(nèi)復(fù)發(fā)或疾病進(jìn)展，經(jīng)歷停用免疫抑制劑或供者淋巴細(xì)胞輸注（DLI） 后9 例患者（60%）獲得緩解（8 例CR，1 例PR）。

由于較高的allo-SCT 的移植相關(guān)死亡率（TRM）較高，allo-SCT 治療難治復(fù)發(fā)彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤的結(jié)果尚不令人滿意。日本研究者報(bào)告了111例侵襲型淋巴瘤（BLBCL 44 例）接受清髓allo-SCT 結(jié)果，2 年OS 率為42%， 有42% 患者死于移植相關(guān)并發(fā)癥。

非清髓移植或是降低TRM 的合理選擇 Avivi 等報(bào)告減低強(qiáng)度預(yù)處理（RIC）非血緣allo-SCT 治療118例彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤結(jié)果，52% 植入，2 年TRM 僅19%， 遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于清髓移植；化療敏感患者生存率明顯改善（PFS 率為41%，OS 率為50%），但對于難治耐藥患者2 年P(guān)FS 率僅25%， 這主要是由于較多的腫瘤殘留和較強(qiáng)的免疫抑制減低了移植物抗腫瘤效應(yīng)。

EBMT 回顧性資料顯示，在101 例復(fù)發(fā)難治彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤接受allo-SCT 患者中（37 例清髓，64 例非清髓），3 年P(guān)FS 率為41.7%，3 年OS率達(dá)53.8%。對于年輕、有合適供者、無嚴(yán)重合并癥的復(fù)發(fā)難治DLBCL 患者，allo-SCT無疑能使復(fù)發(fā)率減低，但如何能在減少復(fù)發(fā)同時(shí)減少TRM尚需進(jìn)一步研究。

熱點(diǎn)三 發(fā)揮放療的協(xié)同增效獲益

R-CHOP 耐藥患者早期放療對減少復(fù)發(fā)仍具重要意義 Dorth 等報(bào)告了99 例彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤經(jīng)R-CHOP 或CHOP 治療后行放療的結(jié)果，化療后評估顯示PET/SPECT 陰性有78/99 例，陽性有21/99 例，放療后21 例PET/SPECT（+）患者5 年局部控制率為71%，EFS 率為65%，OS 率為73%。

應(yīng)用R-CHOP 情況下鞏固性放療仍能使患者受益 MDAnderson 癌癥中心報(bào)告的一項(xiàng)研究顯示，469 例接受R-CHOP化療患者CR 率74%， CRu率達(dá)9%。獲CR/CRu 患者中有142 例行受累區(qū)域鞏固性放療，接受放療者5 年P(guān)FS 率明顯高于未行放療的CR/CRu 者（82%vs. 59%），OS 率也明顯增高（91%s. 68%）。

免疫放療聯(lián)合ASCT 有望成為一線解救選擇 核素連接的CD20 單抗免疫放療（RIT）是近年來發(fā)展的新方式，常用90Y和131I。Zinzani 等對60 歲以上、完成4 周期R-CHOP 方案化療的高危DLBCL 患者進(jìn)行評估，48/55 例>PR 患者隨后給予RIT，73% 患者獲CR，7% 患者獲PR，2 年P(guān)FS 率達(dá)85%，OS率達(dá)86%。Vose等采用Zevalin聯(lián)合BEAM 治療難治復(fù)發(fā)B 細(xì)胞淋巴瘤，3 年OS 率達(dá)55%，毒性未見明顯增加。

高劑量RIT 靶向放療可替代全身放療（TBI）用于SCT預(yù)處理。Press 等聯(lián)合RIT 和CE 方案預(yù)處理加ASCT 治療難治耐藥NHL，毒性與常規(guī)含TBI 方案相當(dāng)，但死亡率明顯減少，2 年P(guān)FS 率為68%，2 年OS 率達(dá)83%。Nademanee 采用RIT-CE 預(yù)處理ASCT 治療42 例預(yù)后不良或難治耐藥B 細(xì)胞淋巴瘤，4 年P(guān)FS 率為65%，OS 率達(dá)81%。

無論常規(guī)劑量或是高劑量聯(lián)合ASCT，RIT 對復(fù)發(fā)難治DLBCL的治療均有良好前景，有望成為一線解救選擇。但目前尚需進(jìn)一步研究，明確RIT 遠(yuǎn)期影響。

熱點(diǎn)四 分子靶向藥物治療探索

通過基因芯片分析，現(xiàn)已明確DLBCL 至少有3 種細(xì)胞起源，包括生發(fā)中心、活化B 細(xì)胞以及原發(fā)縱隔B 細(xì)胞。Bcl2移位和c-Rel 擴(kuò)增僅存在生發(fā)中心來源DLBCL，NF-κB 則是活化B 細(xì)胞來源DLBCL 特征，而許多原發(fā)縱隔大B 淋巴瘤高表達(dá)基因融合如主要組織相容復(fù)合物Ⅱ反作用子。很多基因與DLBCL 預(yù)后不良有關(guān)，如NOR1、PDE4B、PKCβ 等。

NF-κB 通路抑制劑初步顯示對復(fù)發(fā)難治DLBCL 有效 硼替佐米可阻斷磷酸化IκB&alPHa; 降解， 抑制NF-κB 活性， 從而增強(qiáng)化療藥作用。Ruan 等報(bào)告R-CHOP 聯(lián)合硼替佐米治療初治DLBCL， 總有效率達(dá)88%，2 年P(guān)FS 率為64%；生發(fā)中心和非生發(fā)中心來源無差別，提示硼替佐米的加入提高了非生發(fā)中心來源DLBCL 療效。Dunleavy 等聯(lián)合硼替佐米和R-EPOCH 治療復(fù)發(fā)難治DLBCL，活化B 細(xì)胞來源較生發(fā)中心來源DLBCL療效顯著（ 總有效率：83% vs.13%，中位生存期：10.8個月vs. 3.4個月）。

抑制PKCβ 或可用于難治耐藥DLBCL PKCβ 主要在難治耐藥DLBCL 過表達(dá)，PKCβ 在多個信號傳導(dǎo)通路包括NF-κB 下游， 同時(shí)還可通過VEGF 通路作用于腫瘤血管生成，因此抑制PKCβ 可能逆轉(zhuǎn)難治耐藥DLBCL。Enzastaurin能夠選擇性抑制PKCβ，Robertson 等采用Enzastaurin 單藥治療55 例難治耐藥DLBCL，3 例獲CR，1 例SD，進(jìn)一步臨床研究正在進(jìn)行。

熱點(diǎn)五 基于基因表達(dá)譜的個體化治療是研究方向

彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤是一個異質(zhì)性疾病，各亞型之間分子機(jī)制不同，發(fā)生耐藥的機(jī)制也各不相同。

Bio-CORAL 研究對396例復(fù)發(fā)難治DLBCL 患者分析細(xì)胞來源對解救治療的影響發(fā)現(xiàn)，生發(fā)中心來源DLBCL 使用R-DHAP 的療效優(yōu)于非生發(fā)中心來源（3 年P(guān)FS 率：52% vs.32%）， 而兩者使用R-ICE 的療效差且無差別（3 年P(guān)FS 率：31% vs. 27%）。

早期篩選高?；颊咝袕?qiáng)化治療同樣可能降低復(fù)發(fā)難治風(fēng)險(xiǎn)，初診基因表達(dá)譜（GEP）分析可準(zhǔn)確區(qū)分生發(fā)中心和活化B 細(xì)胞來源DLBCL。

Gutierrez-garcia 等通過GEP 分析發(fā)現(xiàn)， 生發(fā)中心來源DLBCL 患者5 年P(guān)FS 率為76%，活化B 細(xì)胞來源DLBCL僅31%。對于活化B 細(xì)胞來源DLBCL，硼替佐米可通過抑制NF-κB 增加化療藥物敏感性；MSKCC 采用PET 中期評估，陽性患者按高危方案強(qiáng)化治療，隨訪44 個月結(jié)果顯示PFS率為79%。

結(jié)語

對于局限性復(fù)發(fā)難治DLBCL，受累部位放療± 化療是首選；無論常規(guī)劑量應(yīng)用或是大劑量作為移植前預(yù)處理，RIT 均能有效提高難治耐藥病例的療效。對于R-CHOP 耐藥患者不提倡單純大劑量解救化療加自體造血干細(xì)胞移植作為首選，僅限于明確化療敏感患者；如果有相合家庭成員供者也可考慮異基因造血干細(xì)胞移植。針對不同細(xì)胞來源DLBCL 的特異性個體化治療是今后的發(fā)展方向。

來源：愛唯醫(yī)學(xué)

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