嬰兒肝炎綜合征感染病因的研究進(jìn)展

嬰兒肝炎綜合征infantile hepatitis syndrome，IHS是指1歲以內(nèi)嬰兒，由不明原因引起的以肝臟損害和病理性肝臟體征為主要表現(xiàn)的臨床癥候群，可伴有黃疸或無(wú)黃疸。根據(jù)結(jié)合膽紅素與總膽紅素的比值和（或）血清膽汁酸水平將IHS分為肝炎型和膽汁淤積型。多數(shù)患兒經(jīng)積極治療后恢復(fù)較好，但少數(shù)遺留神經(jīng)系統(tǒng)等后遺癥。IHS致病因素多，主要包括感染、遺傳代謝缺陷和先天性肝膽發(fā)育異常等。

一、病毒感染

1．皰疹病毒：

1巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染：CMV是引起人類感染性疾病最常見(jiàn)的病毒之一。在美國(guó)約54%的成人在30歲左右發(fā)現(xiàn)有CMV感染。我國(guó)是CMV感染高發(fā)區(qū)，盡管有地區(qū)差異，平均感染率仍高達(dá)80%～90%。

80年代報(bào)道IHS病因中CMV感染居第2位，僅次于HBV感染，隨著CMV檢測(cè)技術(shù)的廣泛開展，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)其感染為IHS的首要病因，IHS中CMV感染率高達(dá)63.1%，遠(yuǎn)高于HBV感染率。母嬰傳播是嬰兒CMV感染的重要途徑。

在發(fā)達(dá)國(guó)家，活產(chǎn)兒CMV先天性感染率為0.6%～0.7%。而國(guó)內(nèi)報(bào)道差異較大，在1.1%～27.2%之間；先天性感染患兒中10%～12%在新生兒期即可表現(xiàn)為高膽紅素血癥、肝脾腫大、腦畸形、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎等。

先天性CMV感染可致肝膽系統(tǒng)受損，病變可累及肝細(xì)胞、肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞，引起膽管炎癥反應(yīng)致膽汁淤滯或膽道閉鎖。有研究結(jié)果顯示35名患有肝膽疾病的新生兒中14名血清CMV免疫球蛋白immunoglobulin，Ig G和IgM為陽(yáng)性，9名患兒肝組織中及7名患兒肝門處檢測(cè)出CMVDNA，而對(duì)照組則無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，提示CMV感染與肝膽病變密切相關(guān)。

非先天性感染包括圍產(chǎn)期和生后感染，大多是隱性感染，少數(shù)出現(xiàn)癥狀。一般認(rèn)為非先天性CMV感染具有和其他病毒感染相似的特點(diǎn)-自限性，除少數(shù)發(fā)生重癥肝炎和肝衰竭外，均有緩慢自行緩解的傾向。

國(guó)內(nèi)有研究結(jié)果顯示CMV生后感染組嬰兒的母乳喂養(yǎng)率為87.76%，未感染組為61.43%，兩組相比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示非母乳喂養(yǎng)是產(chǎn)后CMV感染的重要保護(hù)因素，同時(shí)在研究中未發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后CMV感染對(duì)嬰兒期健康和生長(zhǎng)發(fā)育有明顯不良影響。

2單純皰疹病毒herpes simplex virus，HSV感染：HSV可分為HSV-1和HSV-2。在美國(guó)，每年約有1500例嬰兒感染HSV，其病死率或中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及率超過(guò)50%。McGoogan等對(duì)15例年齡<6個(gè)月的HSV肝炎患兒進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)由HSV-2引起者占67%，提示HSV-2是嬰兒HSV感染的主要血清型。

嬰兒HSV感染可損害各個(gè)器官系統(tǒng)，表現(xiàn)為發(fā)熱、氣促、抽搐、出血性休克、肝炎等，新生兒感染病情更重。嬰兒感染HSV可有各種不同的表現(xiàn)，輕者僅有輕度轉(zhuǎn)氨酶增高，重者可發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭甚至死亡，病情兇險(xiǎn)、進(jìn)展快。HSV-1和HSV-2都可導(dǎo)致嬰兒暴發(fā)性肝衰竭、致死壞死性肝炎等。

肝活組織檢查發(fā)現(xiàn)HSV DNA，檢測(cè)到HSV特異性抗體均是協(xié)助診斷HSV感染的有力依據(jù)。PCR檢測(cè)HSVDNA為陽(yáng)性、無(wú)皮損出現(xiàn)、凝血功能障礙、血小板減少及膽汁淤積均提示疾病預(yù)后不良；總膽紅素和直接膽紅素越高，預(yù)示患兒出現(xiàn)死亡或需肝移植的可能性越大。

3 EB病毒epstein-barr virus，EBV感染：人是EBV惟一的自然宿主。口一口傳播是重要的傳播途徑，還可通過(guò)輸血傳播。EBV感染可導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生，最常見(jiàn)的為呼吸道感染、傳染性單核細(xì)胞增多癥等，嬰兒期感染還可導(dǎo)致IHS。EBV感染可致患者輕至中度轉(zhuǎn)氨酶升高，但很少超過(guò)1000 IU/L，其中45%的患者有輕度膽紅素升高，僅5%出現(xiàn)黃疸。

兒童EBV多呈隱性感染，且有研究結(jié)果顯示7歲以下傳染性單核細(xì)胞增多癥所致的肝炎患兒中，嬰兒血清ALT和AST明顯低于較大年齡者，且年齡越大，ALT和AST值越高，提示嬰兒EBV感染導(dǎo)致的傳染性單核細(xì)胞增多癥患兒發(fā)生肝炎的機(jī)會(huì)較少。

EBV肝損傷輕者僅為急性自限性肝炎，重者，尤其是免疫功能障礙者，可導(dǎo)致急性暴發(fā)性肝衰竭。而免疫功能正常的嬰兒仍應(yīng)警惕發(fā)生重癥肝炎的可能，Tutar等報(bào)道1例免疫功能正常的10個(gè)月齡兒，感染EBV后出現(xiàn)重癥肝炎。

4人類皰疹病毒6型human herpesvirus-6，HHV6感染：HHV6是嗜淋巴細(xì)胞病毒，可分為HHV6A和HHV6B，其感染在兒童中極普遍，幾乎所有的幼兒在3歲前部感染過(guò)HHV6。HHV6可分泌到唾液中，密切接觸傳播是嬰幼兒的主要傳播方式。有文獻(xiàn)報(bào)道HHV6先天性感染率為1%，且有學(xué)者發(fā)現(xiàn)HHV6基因可整合到受感染個(gè)體染色體中，并認(rèn)為HHV6染色體整合是其先天性感染的主要方式，這是其有別于其他皰疹病毒的獨(dú)特之處。

HHV6感染與多種疾病相關(guān)，在免疫功能正常個(gè)體中，HHV6感染通常是良性、自限性的，可引起幼兒急疹等。近年來(lái)，大量臨床和實(shí)驗(yàn)研究都表明HHV6與肝炎有密切關(guān)系。Chevret等在5例暴發(fā)性肝衰竭嬰兒中發(fā)現(xiàn)3例患兒肝組織HHV6 DNA陽(yáng)性，病毒拷貝數(shù)均較高，同樣支持其與暴發(fā)性肝衰竭相關(guān)。

2．肝炎病毒：

1 HBV感染：母嬰傳播是嬰兒感染的重要途徑，HBV垂直傳播在新生兒階段通常無(wú)癥狀，除非是急性肝衰竭或重癥肝炎，新生兒感染一般不出現(xiàn)黃疸、肝脾腫大等。近年來(lái)，臨床上乙型肝炎病毒高效免疫球蛋白 hepatitis B immunoglobulin，HBIG聯(lián)合乙型肝炎疫苗有效阻斷了高危人群母嬰傳播，減少了嬰兒HBV感染。

對(duì)臺(tái)灣地區(qū)嬰兒暴發(fā)性肝衰竭病因的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)HBV感染與暴發(fā)性肝衰竭有關(guān)，其中97%的肝衰竭嬰兒母親HBsAg為陽(yáng)性，而約81%的肝衰竭嬰兒都接種了疫苗，提示了疫苗和HBIG的聯(lián)合使用并未完全阻止HBV給人們帶來(lái)的危害，考慮可能與自身免疫力低下、HBV基因變異等有關(guān)。

2 HCV感染：HCV被認(rèn)為是全球慢性肝病的重要病原，目前仍沒(méi)有疫苗和接觸后的預(yù)防措施。現(xiàn)今垂直傳播被認(rèn)為是HCV母嬰傳播最主要的方式。影響垂直傳播的因素有孕期母體內(nèi)HCV數(shù)量、分娩前母親血清中ALT水平、多胎妊娠、產(chǎn)程延長(zhǎng)及合并艾滋病病毒human immunodefiency virus，HIV等其他病毒感染等。當(dāng)母親僅感染HCV時(shí)，垂直傳播率約3%～5%，而同時(shí)感染HIV時(shí)，HCV垂直傳播率可達(dá)19%，較其單純感染時(shí)明顯升高。

3.HIV感染：

近年來(lái)，HIV與IHS的關(guān)系越來(lái)越受到人們重視，HIV可通過(guò)胎盤、產(chǎn)道、母乳或輸血傳播，目前母嬰傳播仍是嬰兒HIV感染的重要途徑。新生兒感染率因經(jīng)濟(jì)因素等影響有所不同，在撒哈拉沙漠以南非洲可高達(dá)1／10，而在一些發(fā)達(dá)國(guó)家可低于1／150 000。

HIV感染嬰兒在出生后幾個(gè)月內(nèi)可出現(xiàn)生長(zhǎng)緩慢、肝脾淋巴結(jié)腫大、反復(fù)細(xì)菌或真菌感染等。淋巴結(jié)病變、肝脾腫大是圍產(chǎn)期感染嬰兒最常見(jiàn)的體征，新生兒體質(zhì)量≤2400 g、早期CD4+細(xì)胞數(shù)減少、早期出現(xiàn)陽(yáng)性體征預(yù)示病情快速進(jìn)展，且癥狀出現(xiàn)越早生存率越低。

嬰兒感染HIV后可出現(xiàn)膽汁淤積性肝炎，且肝炎可能是其感染后的首發(fā)表現(xiàn)，在肝炎發(fā)生后不久，最終可因肺囊蟲病、擴(kuò)張型心肌病、肝衰竭或繼發(fā)CMV感染等而死亡。

4．人類微小病毒B19 human parvovirus B19，B19感染：

B19是微小病毒科微小病毒屬中惟一能引起人類疾病的成員，于1975年首次被Cossart發(fā)現(xiàn)。主要通過(guò)飛沫傳播，也可通過(guò)血液及其制品傳播，還可通過(guò)胎盤傳播，人群感染率達(dá)60%以上。

P抗原即紅細(xì)胞糖苷脂是B19的受體，不僅存在于紅細(xì)胞中，還存在于肝細(xì)胞中，B19可通過(guò)結(jié)合紅細(xì)胞糖苷脂和其他糖鞘脂進(jìn)入肝細(xì)胞進(jìn)而使其受損。B19引起成人急性肝炎的報(bào)道較多，而嬰兒B19肝炎的報(bào)道很罕見(jiàn)。2009、2011年各有報(bào)道1例9個(gè)月齡和10個(gè)月齡的B19感染引起的急性肝炎患兒。提示B19與嬰兒肝炎，尤其是急性肝炎有著密切關(guān)系。

5．腸道病毒感染：

腸道病毒尤其是柯薩奇病毒和埃可病毒感染被報(bào)道與嬰兒肝炎密切相關(guān)。與幼兒和成人不同的是，嬰兒腸道病毒感染可致多系統(tǒng)疾病。嬰兒肝損害可在腸道病毒感染時(shí)獨(dú)立存在，也可與心肌炎、無(wú)菌性腦膜炎等共同存在， 表現(xiàn)出黃疸、肝臟腫大、肝功能損害。

嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)凝血功能障礙、血小板減少、肺出血等。臺(tái)灣一項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，在146位腸道病毒感染嬰兒中，30%有嚴(yán)重感染或肝臟壞死合并凝血功能障礙，其中肝臟壞死和凝血功能障礙患兒病死 率高達(dá)24%～31%。

二、梅毒

梅毒感染在我國(guó)發(fā)病率較高，在2010年居全國(guó)法定報(bào)告?zhèn)魅静“l(fā)病例數(shù)順位第3位。目前仍無(wú)可預(yù)防其感染的疫苗。梅毒通過(guò)母嬰傳播的機(jī)會(huì)大，孕婦中患有未經(jīng)治療的早期梅毒，其胎兒發(fā)生先天性梅毒的概率為75%。

嬰兒感染梅毒后可發(fā)生膽汁淤積性肝炎。而出生時(shí)大多先天性梅毒患兒無(wú)臨床癥狀，確診主要依賴于實(shí)驗(yàn)室檢查。與經(jīng)過(guò)徹底治療的梅毒孕婦相比，母親未治療或治療不徹底時(shí)嬰兒先天性梅毒發(fā)病率更高，且肝功能損害更重；Listernick報(bào)道1例日齡2d的先天性梅毒引起的肝衰竭病例。

梅毒所致肝臟病變?yōu)殚g質(zhì)性肝炎，由于間質(zhì)細(xì)胞增殖和纖維性變的發(fā)展，患兒可在短期內(nèi)發(fā)展成為肝硬化甚至肝昏迷而死亡。

三、弓形蟲

孕婦感染弓形蟲可傳播至胎兒，孕期可導(dǎo)致死胎、死產(chǎn)等，嬰兒出生后可發(fā)生黃疸、肝脾腫大、先天性畸形甚至死亡等。嬰兒弓形蟲感染主要來(lái)自母親，先天性弓形蟲病的診斷，依靠血清中弓形蟲IgG和／或IgA較IgM更有意義。在12個(gè)月齡末嬰兒血清中仍有弓形蟲IgG被認(rèn)為是診斷先天性弓形蟲病的金標(biāo)準(zhǔn)。弓形蟲感染可抑制葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的活性，影響膽紅素代謝，使黃疸消退延遲。

因此弓形蟲感染患兒可有明顯的黃疸，盡管積極退黃仍進(jìn)行性加重。弓形蟲嬰兒肝炎大多以其他臟器功能障礙為首發(fā)癥狀，就診時(shí)病情多危重，就診后才發(fā)現(xiàn)有肝炎，提示弓形蟲嬰兒肝炎常起病緩慢、隱匿。

四、細(xì)菌感染

人群中細(xì)菌感染很普遍，免疫功能不成熟的嬰兒更易受到侵害。嬰兒敗血癥是常見(jiàn)的IHS的原因。細(xì)菌感染后可導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征，出現(xiàn)多器官功能損害，嚴(yán)重時(shí)甚至死亡。肝臟是常見(jiàn)的受累器官，一旦受累則肝細(xì)胞被破壞進(jìn)而出現(xiàn)肝功能損害、黃疸、肝脾腫大等。研究發(fā)現(xiàn)在膽汁淤積性肝病的25例新生兒中，21例發(fā)生了膿毒癥，血培養(yǎng)革蘭附性菌陽(yáng)性率為50%,革蘭陰性菌陽(yáng)性率為25%。

有學(xué)者認(rèn)為細(xì)菌毒素是引起IHS的重要原因。葡萄球菌，肺炎鏈球菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌、糞鏈球菌、陰溝腸桿菌等均有報(bào)道可引起嬰兒肝炎。其中金黃色葡萄球菌、大腸桿菌引起的敗血癥導(dǎo)致的IHS較常見(jiàn)。在葡萄球菌中除金黃色葡萄球菌最常見(jiàn)外，腐生葡萄球菌、表皮葡萄球菌、檸檬色葡萄球菌、華納葡萄球菌等均有報(bào)道可引起IHS。

但應(yīng)注意全身細(xì)菌感染可引起IHS，由其他原因引起的HIS也可合并全身細(xì)菌感染，因此IHS患兒血培養(yǎng)陽(yáng)性并不能說(shuō)明血培養(yǎng)提示的細(xì)菌就是引起HIS的直接原因，還應(yīng)尋找有無(wú)其他因素。

來(lái)源：愛(ài)唯醫(yī)學(xué)

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