新藥研發(fā)應(yīng)緊貼臨床需求

傳統(tǒng)的依賴高通量分子篩選的新藥研發(fā)模式效率越來越低，追求傳統(tǒng)意義上的“重磅炸彈”級新藥將變得越來越困難。就此，一些從事新藥研發(fā)相關(guān)工作的專家、學(xué)者以及企業(yè)管理者表示，“抓小放大”——不再埋首于“重磅炸彈”級別藥物的研發(fā)，而將注意力集中在臨床需要，并以此為基礎(chǔ)進(jìn)行有針對性的、有明確使用范圍的、效果與安全性確切的新藥創(chuàng)制——已成為目前新藥研發(fā)的一個新思路。

傳統(tǒng)研發(fā)模式進(jìn)入瓶頸

賽諾菲制藥集團(tuán)全球研發(fā)副總裁、亞太研發(fā)總裁江寧軍博士對記者說，傳統(tǒng)的依賴高通量分子篩選的新藥研發(fā)模式效率越來越低，早已不被看好。首先從成功率上來看，傳統(tǒng)研發(fā)路線的新藥研究以篩選的化合物為基數(shù)，成功率僅為百萬分之一到萬分之一，即使進(jìn)入Ⅱ期臨床研究的藥物，仍有80%會遭到淘汰，達(dá)到上市目的的化合物比例更低。即便是上市后，真正擁有廣闊應(yīng)用前景，使研發(fā)企業(yè)能夠盈利的品種僅為總上市藥品的30%，不少產(chǎn)品因為種種原因而被撤出市場，以高價獨占市場者更是鳳毛麟角。再從研發(fā)費用來看，以美國為例，上世紀(jì)60年代研發(fā)一個新藥的費用約為1.3億美元，到21世紀(jì)初已經(jīng)達(dá)到8億～10億美元。與此同時，當(dāng)前藥物研發(fā)不包括臨床前研究的話，時間表是Ⅰ期臨床試驗2年左右，Ⅱ期臨床試驗2年左右，Ⅲ期臨床試驗3年左右，提交新藥上市申請到得到批準(zhǔn)也至少需要1年左右。從中可以看到，從臨床研究開始，新藥研發(fā)總共歷時需8年左右。如果加上臨床前研究，需要歷時超過10年。這樣一個耗費重資的新藥，其新化合物專利保護(hù)期最長不過20年，真正成藥上市后，保護(hù)期可能只剩區(qū)區(qū)幾年時間。

江寧軍表示，這樣的傳統(tǒng)研發(fā)路線直接導(dǎo)致了以“試錯法”去追求傳統(tǒng)意義上的“重磅炸彈”級新藥將變得越來越困難，風(fēng)險越來越大，效率越來越低。

研發(fā)與臨床訴求矛盾凸顯

記者采訪了北京幾家設(shè)有藥物臨床試驗機構(gòu)的醫(yī)院，同時參與藥物臨床試驗與臨床診療的臨床師生們對新藥研發(fā)表達(dá)了自己的意見。

“不靠譜的新藥屢見不鮮，臨床真正需要的藥物卻遲遲不出現(xiàn)?！币晃桓腥究漆t(yī)生對記者說，“新藥應(yīng)該與臨床需要相適應(yīng)，才能被臨床所接受，這是很容易理解的事情；但是目前新藥研發(fā)進(jìn)度與臨床訴求的增長卻并不匹配?！边@位醫(yī)生說，以抗菌藥物研發(fā)為例，研發(fā)已經(jīng)逐漸進(jìn)入瓶頸，在經(jīng)過50年的密集篩選之后，具有抗生素作用和抗菌譜的新型天然產(chǎn)品可能已經(jīng)用完，而合成抗菌藥物也面臨著分子越來越復(fù)雜，活性越來越低的困境。即便是進(jìn)入臨床的新型抗菌藥，也面臨著安全性和穩(wěn)定性差，細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生越來越快的困境。感染科普遍的共識是，目前的抗菌藥物研發(fā)已經(jīng)跟不上臨床訴求的日益高漲。

“新藥研發(fā)已經(jīng)進(jìn)入一個怪圈，研究者看重論文而不看重臨床需求，研究追求高精尖，而忽略了最基礎(chǔ)的臨床需要?！绷硪晃会t(yī)生表示。如多黏菌素E，該藥對大多數(shù)革蘭氏陰性桿菌保持著良好的活性，中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會的研究也表明，目前醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎的主要致病菌鮑曼氏不動桿菌與銅綠假單胞菌在耐藥率已超過60%的情況下，仍對多黏菌素E保持敏感。由于該藥物具有明顯的腎與神經(jīng)毒性，在臨床應(yīng)用較少，因此引不起研究者的興趣。但是在臨床醫(yī)生看來，這是一個非常值得深入研發(fā)的藥物，如果在現(xiàn)有的多黏菌素E的基礎(chǔ)上減低其毒性，它將成為臨床必備的藥物。

“還有一些上市的藥物與臨床也是脫節(jié)的，比如頭孢曲松/舒巴坦?！币晃会t(yī)生抱怨說。這位醫(yī)生介紹說，目前國際上β-內(nèi)酰胺與其酶抑制劑的組合藥物只有三種：氨芐西林/克拉維酸、替卡西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦，這些復(fù)合藥物的半衰期、組織分布、排泄途徑、藥效學(xué)和藥動學(xué)特點十分相似。而頭孢曲松半衰期7~8小時，舒巴坦只有1小時，這樣組合的兩種藥在體內(nèi)共存的時間非常有限，完全起不到β-內(nèi)酰胺與其酶抑制劑的組合藥物的作用。

臨床醫(yī)生對不顧臨床實際應(yīng)用的所謂“新藥”十分頭痛?！案杏X上是完全不與臨床接觸的研究人員，自顧自地在‘象牙塔’里研究出來的?！币晃会t(yī)生如是說。

提高研發(fā)針對性日益受重視

和記黃埔醫(yī)藥有限公司高級副總裁王清梅博士介紹說，現(xiàn)代藥物研發(fā)，從藥物設(shè)計理念上已經(jīng)與傳統(tǒng)不同。過去的新藥研發(fā)帶有很多猜測成分，篩選出來的分子在動物或細(xì)胞上進(jìn)行初期試驗，根據(jù)產(chǎn)生的效果來指導(dǎo)下一步研究方向，這給新藥研發(fā)帶來許多不確定性。目前，新藥研發(fā)的思路已經(jīng)逐漸轉(zhuǎn)變到基于研發(fā)人員在分子水平上對疾病的了解與認(rèn)識，通過針對藥物靶蛋白的功能與結(jié)構(gòu)研究，有針對性地尋找或制造功能分子，進(jìn)行下一步的藥物研發(fā)。以非小細(xì)胞肺癌治療藥物研發(fā)為例，吉非替尼（Iressa）已經(jīng)成為非小細(xì)胞肺癌EGFR-TKI靶向治療的經(jīng)典，但是隨后的研究發(fā)現(xiàn)，EML4-ALK基因陽性的患者不能從EGFR-TKI靶向治療中獲益，雖然非小細(xì)胞肺癌患者中該基因陽性患者非常少，僅占3%~7%，但這部分患者卻處于無藥可用的境地，迫切需要有針對性的新治療藥物。以此為基礎(chǔ)，EML4-ALK基因抑制藥物的研發(fā)大獲成功。這一藥物針對人群雖然小，但非常專一，而且是臨床迫切需要的。該藥物的成功從美國FDA的審批速度就可以看出，這一藥物于2011年3月30日提出上市申請，短短不到5個月時間，8月26日便獲得了上市許可。

王清梅指出，目前，這種針對特定人群、非常配合臨床需要、非“重磅炸彈”型的新藥，研發(fā)成功率高、成本低、風(fēng)險小、效率高。這種非“重磅炸彈”式的新藥研發(fā)路徑已經(jīng)逐漸成為新藥研發(fā)新的思路?！白バ》糯蟆钡男履Ｊ街饾u被研發(fā)者所重視。

北京協(xié)和醫(yī)院臨床藥理研究中心胡蓓教授介紹說，提高新藥研發(fā)的成功率還必須考慮到人種差異所帶來的影響。她指出，國外企業(yè)成功研發(fā)的新藥，拿到國內(nèi)進(jìn)行臨床研究時已經(jīng)充分考慮到人種差異可能會對藥物療效和安全性帶來影響。FDA在美國人群中已觀察到了不同人種和種族亞群之間對藥物應(yīng)答的差異性，如與亞裔和非洲裔相比，美國白人一種重要的藥物代謝酶CYP2D6水平異常的低，這使許多藥物在美國白人體內(nèi)代謝與其他人種不同。FDA把這些差異的內(nèi)在因素（如遺傳學(xué)、代謝作用、消除作用差異）、外在因素（如飲食、生活環(huán)境、社會文化差異）以及各因素的相互作用進(jìn)行了歸納總結(jié)并發(fā)布指南，國外企業(yè)必須參考其進(jìn)行新藥研發(fā)。

目前國內(nèi)研發(fā)企業(yè)對于人種差異影響的關(guān)注尚顯不足，尤其是借鑒國外成功藥物進(jìn)行本土化研究過程中，一些企業(yè)并未重視這些國外藥物是針對不同人種研發(fā)而成的，僅進(jìn)行部分修飾，確保自己的藥物并不比原始藥物差太多便萬事大吉。胡蓓建議，我國也應(yīng)針對人種差異開展研究，可針對我國多民族的特點，開展各民族間人種差異研究，并在新藥研發(fā)以及借鑒國外藥品進(jìn)行本土化過程中重視人種差異，開發(fā)出為我國患者量身定制的新藥，這或可成為未來新藥研發(fā)領(lǐng)域的一條思路。

來源：中國醫(yī)藥報

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