罕見病藥物國產(chǎn)化需要企業(yè)奪牌勇氣

肺動脈高壓（Pulmonary artery hypertension，PAH）是一種慢性嚴重致命性疾病，被稱為“心血管疾病中的惡性腫瘤”，臨床上主要表現(xiàn)為肺血管阻力增加，肺動脈壓升高，右心衰竭，呼吸困難，病情呈進行性呼吸困難和運動受阻，最終導致右心功能衰竭而死亡。

迄今為止，有關PAH的病因尚不明確。2006年，法國的一項研究結(jié)果顯示：法國PAH患病率約為15/100萬，其中特發(fā)性PAH患病率為5.9/100萬。PAH患病以女性為主，男女比例為1∶3~1∶4，而有關中國PAH流行病學方面的數(shù)據(jù)，目前還缺乏權(quán)威性。一般而言，PAH愈后較差，病死率較高，大約有75%的患者死于確診后的5年內(nèi)，癥狀出現(xiàn)后平均生存期為1.9年；有右心衰表現(xiàn)者，平均生存時間不足1年。由于PAH的臨床癥狀不明顯，很容易和其他疾病相混淆，誤診率高達94%。

PAH是指靜息時肺動脈平均壓＞25mmHg或運動時＞30mmHg者，治療目標主要包括改善患者臨床癥狀、增強患者心功能儲備等。

目前尚無有效治愈PAH的療法，PAH的治療主要是通過藥物緩解臨床癥狀，以改善生活質(zhì)量，提高存活率，在首個前列素類藥物依前列醇問世之前，主要采用傳統(tǒng)療法治療PAH（包括吸氧、利尿、強心和抗凝）。而今，PAH的治療多采用鈣離子拮抗劑、前列環(huán)素類似物、內(nèi)皮素受體拮抗劑和5-磷酸二酯酶抑制劑。其中，鈣離子拮抗劑因具有導致血壓降低、心功能衰竭加重以及誘發(fā)肺水腫等風險而使其臨床應用受限。事實上，鈣離子拮抗劑僅適用于急性肺血管擴張試驗陽性的PAH患者。自1995年首個用于治療PAH的前列環(huán)素藥物依前列醇獲FDA批準以來，前列環(huán)素類藥物的臨床應用對PAH的治療取得了突破性進展。近年發(fā)展起來的內(nèi)皮素受體拮抗劑和5-磷酸二酯酶抑制劑，對PAH的治療則具有劃時代的里程碑式意義。

GlobalData統(tǒng)計，2009年全球PAH藥物市場為26.53億美元，預計到2015年將增至35.69億美元。未來6年，全球PAH市場將以5%的年復合增長率增長。隨著Actelion公司的波生坦將于2015年在全球范圍內(nèi)專利到期，PAH藥物市場的增長有可能比該預期值更高。

1號重點前列環(huán)素類

a.依前列醇

依前列醇是首個獲得FDA批準用于治療PAH的前列環(huán)素類藥物，其療效經(jīng)大規(guī)模臨床試驗驗證，被認為是治療PAH的“金標準”藥物。但依前列醇因半衰期短（僅2~5分鐘），且穩(wěn)定性差，因此僅能通過微量輸液泵靜脈給藥。靜脈給藥時需將靜脈導管置于中心靜脈，持續(xù)泵入，應用極其不便，且嚴重致死性膿毒癥時有發(fā)生，限制了其臨床應用。依前列醇從未在中國應用過。

b.曲前列素（Treprostinil/Remodulin）

由美國UnitedTherapeutics公司開發(fā)的曲前列環(huán)素是一種穩(wěn)定的前列環(huán)素類似物。曲前列環(huán)素可通過皮下、靜脈和吸入等3種途徑給藥治療PAH。FDA分別于2002年、2004年和2009年批準了皮下注射劑、靜脈注射劑和吸入劑。本品半衰期長達3小時，常溫下性質(zhì)穩(wěn)定，可連續(xù)皮下給藥。臨床試驗證明，本品可明顯改善PAH患者的活動耐受，血流動力學及臨床癥狀。本品不良反應主要有注射部位疼痛、頭疼、腹瀉、惡心和血管舒張等。

與本品相關的產(chǎn)品專利US6765117和用途專利5153222，分別于2017年10月24日和2014年10月6日到期。

2011年，Remodulin全球銷售額為1.07億美元，同比增長5.1%。本品尚未進口，亦無國內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)、申報。

c.伊洛前列素（Iloprost/Ventavis）

本品由先靈公司開發(fā)，現(xiàn)屬拜耳旗下產(chǎn)品，于2004年12月29日獲FDA批準上市。本品獲批劑型為吸入溶液劑，上市規(guī)格有2ml：20μg、1ml：20μg和1ml：20μg。伊洛前列環(huán)素是一種穩(wěn)定的前列環(huán)素類似物?？蓴U張肺血管，降低肺血管阻力，明顯降低肺動脈壓。

伊洛前列環(huán)素具有起效較快的特點。國內(nèi)外大量臨床試驗表明，大部分PAH患者吸入本品5分鐘后，可明顯降低肺動脈收縮壓，增加心輸出量，改善臨床指標。伊洛前列環(huán)素比依前列醇更穩(wěn)定，在體內(nèi)持續(xù)的時間更長，但作用時間還是相對較短，療效僅持續(xù)在1小時左右，因此建議每日吸入治療次數(shù)為6~9次。長期使用本品，可降低肺動脈壓力和肺血管阻力，提高運動耐量，改善生活質(zhì)量。

在中國，本品已成為PAH導致右心衰竭患者的首選搶救藥物，也是WHO心功能III-IV級患者的一線用藥。其不良反應較輕，耐受性良好，主要不良反應有頭痛、關節(jié)痛和潮紅等。

本品在美國早已失去專利保護。

2007年，伊洛前列環(huán)素獲中國SFDA批準進口，商品名為“萬他維”。2011年，Ventavis在美國的銷售額為1.064億瑞士法郎，同比增長7%（按當?shù)貐R率計算）。來自SFDA南方醫(yī)藥經(jīng)濟研究所米內(nèi)網(wǎng)的數(shù)據(jù)顯示，本品2011年在我國16城市22醫(yī)院的銷售額為234萬元，同比增加56%。本品目前尚未國產(chǎn)化，亦無企業(yè)向SFDA提出注冊申報。

2號重點內(nèi)皮素受體拮抗劑

PAH患者的肺動脈內(nèi)皮細胞內(nèi)皮素的表達和血漿內(nèi)皮素水平均有不同程度的升高，阻斷內(nèi)皮素受體是治療PAH的另一種選擇。目前已獲FDA批準的內(nèi)皮素受體拮抗劑有波生坦和安立生坦。

a.波生坦（Bosentan/Tracleer）

本品由西班牙Actelion公司開發(fā)，于2001年獲FDA批準。臨床上用于治療心功能III、IV級PAH，先天性心臟病相關性PAH和兒童PAH。獲批劑型為片劑，制劑規(guī)格有62.5mg/片和125mg/片。波生坦是非肽類非選擇性內(nèi)皮素受體阻滯劑，對內(nèi)皮素A受體和內(nèi)皮素B受體均具有拮抗作用，可降低肺和全身血管阻力，從而在不增加心率的情況下增加心臟輸出量。臨床試驗表明：波生坦能改善PAH患者的臨床癥狀和生存率，推遲臨床惡化時間。美國和歐洲指南均推薦本品作為WHO心功能III級PAH患者一線治療藥物。

本品耐受性良好，主要不良反應有肝損害、潮紅、頭疼、貧血和水腫。鑒于本品可不同程度引起肝轉(zhuǎn)氨酶升高，因此治療期間應至少每月對肝功能進行監(jiān)測。

本品化合物專利US5292740將于2015年11月20日到期。

2011年，波生坦的全球銷售額達15.22億瑞士法郎，同比增長了5%（以當?shù)貐R率計算）。

本品已于2007年進口中國，商品名“全可利”。來自SFDA南方醫(yī)藥經(jīng)濟研究所米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，本品2011年在我國16城市22醫(yī)院的銷售額為185萬元，同比增加16%。本品目前尚未國產(chǎn)化，亦無企業(yè)向SFDA提出注冊申報。

b.安立生坦（Ambrisentan/Letairis）

本品由吉利德公司開發(fā)，于2007年6月15日獲FDA批準，獲批劑型為口服片劑，制劑規(guī)格有5mg和10mg片劑。臨床上用于治療WHO心功能I-III級PAH，以提高活動能力和延緩臨床惡化。安立生坦是一種內(nèi)皮素A受體（ETAR）拮抗劑，其對ETAR具有高度親和力，對ETAR的選擇性遠遠高于（>4000倍）內(nèi)皮素B受體（ETBR），可有效舒張血管。本品口服吸收良好，健康受試者和PAH患者口服本品后約2小時血藥濃度達到峰值，其生物利用度不受進食影響，其血漿蛋白結(jié)合率高達99%。本品主要經(jīng)腎臟排泄。

本品主要不良反應有外周性水腫、鼻充血、鼻竇炎、面部潮紅和心悸等。與波生坦相比，使用本品的PAH患者并未出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)氨酶升高的現(xiàn)象。即使在長期的研究中，該現(xiàn)象的發(fā)生率也僅為2%左右。

與安立生坦相關的產(chǎn)品專利US7109205和US5703017將分別于2015年10月7日和2014年12月30日到期。

2011年，本品全球銷售額達2.934億美元，同比增長22%。本品已于2010年10月進口中國，商品名“凡瑞克”。本品目前尚未國產(chǎn)化，亦無企業(yè)向SFDA提出注冊申報。

3號重點5-磷酸二酯酶（5-PDE）抑制劑

5-PDE抑制劑早期主要用于治療男性勃起功能障礙，但5-PDE抑制劑用于治療肺動脈高壓在國外早已大量臨床試驗驗證。目前獲FDA批準的5-PDE抑制劑主要有西地那非和他達那非。

a.西地那非（Sildenafil/Revatio）

2005年6月3日，F(xiàn)DA批準了輝瑞的西地那非（商品名Revatio）用于治療美國紐約心臟病協(xié)會心功能分級II-III級的PAH患者，目的在于改善運動能力和延緩臨床惡化。FDA推薦西地那非用于治療PAH的劑量為20mg，每日3次。

西地那非選擇性抑制5-PDE，增強NO/cGMP信號通路，松弛肺動脈平滑肌，舒張肺動脈，抑制肺血管平滑肌細胞增生及肺血管重構(gòu)，同時增加右心室收縮力，從而改善肺循環(huán)。臨床試驗表明，西地那非能改善PAH患者的運動能力、WHO心功能分級，提高PAH患者的生活質(zhì)量和生存率。也有臨床試驗表明，本品聯(lián)合伊洛前列素或依前列醇治療肺動脈高壓優(yōu)于單藥治療。

西地那非安全性良好，常見不良反應有頭痛、腹瀉和潮紅。2011年，Revatio在全球的銷售額為5.35億美元，同比增長11%。目前我國僅批準了輝瑞公司的25mg、50mg和100mg的西地那非（商品名萬艾可）用于治療男性勃起功能障礙，尚未批準其用于治療PAH。本品目前尚未國產(chǎn)化。

b.他達那非（Tadanafil）

FDA于2009年5月22日批準了禮來公司的他達那非（商品名Adcirca）用于治療WHO功能II級和III級PAH，目的在于改善運動能力。美國推薦劑量為40mg，每日1次。他達那非是一種長效5-PDE抑制劑，半衰期長達36小時。臨床試驗表明，他達那非對延遲臨床惡化時間和改善生活質(zhì)量指標方面均有顯著改善和提高，并可增加患者活動能力。

2011年，禮來公司的Adcirca在美國和全球的銷售額分別為0.83億美元和1.42億美元，同比增長分別為8%和10%。

他達那非不適合重度肝腎損傷患者，其常見的不良反應是頭痛、肌肉疼痛和面部潮紅。目前，我國僅批準了禮來公司20mg和10mg的他達那非（商品名希愛力）用于治療男性勃起功能障礙，尚未批準其用于治療PAH。本品尚未國產(chǎn)化。

小結(jié)<<<

PAH在歐美和日本等國家被視為罕見病，而就人口基數(shù)龐大的中國而言，估計PAH已不再罕見。鑒于國內(nèi)目前缺乏促進罕見病藥物發(fā)展的多維保障制度，因此PAH藥物市場不像其他類藥物那樣熱火朝天也在預料之中。

筆者以為，內(nèi)皮素受體拮抗劑是剛剛發(fā)展起來的新一代藥品，享有“金磚四國”美譽的中國因具有巨大市場潛力亦被世界巨頭看好，國外原研藥企利用我國知識產(chǎn)權(quán)制度在華紛紛申請各項專利也早已司空見慣。但對于渴望走向制藥強國的醫(yī)藥“國家隊”而言，理應抓住這一領域的機遇填補國內(nèi)空白，就像如火如荼進行中的倫敦奧運，中國每一次沖擊獎牌的機會都值得期許。

來源：醫(yī)藥經(jīng)濟報 作者：雷諾島

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