提升輔料質(zhì)量應(yīng)打好“標(biāo)準(zhǔn)”基石

藥用輔料是藥品的重要組成部分，直接影響著藥品的質(zhì)量和安全。面對近年來由藥用輔料引發(fā)的一系列藥品安全問題，有關(guān)專家表示，我國藥用輔料產(chǎn)業(yè)發(fā)展起步晚，基礎(chǔ)較薄弱，由此引起的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系不健全是其發(fā)展路上面臨的一大障礙。

《藥典》收載品種數(shù)有待增加

在《中國藥典》2010年版二部，對藥用輔料的定義是：“生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方所使用的賦形劑和附加劑，是除活性成分以外，在安全性方面進(jìn)行了合理評估并且包含在藥物制劑中的物質(zhì)?！鄙虾Ｊ惺称匪幤窓z定所副所長陳桂良教授表示，我國制藥工業(yè)向來重視活性成分（API）的合成與研究，但卻將對于生產(chǎn)藥品同樣重要的藥用輔料置于“配角”地位，開發(fā)藥用輔料的投入很少，造成了我國藥用輔料不僅具有批準(zhǔn)文號的少，而且具有國家標(biāo)準(zhǔn)的更少。

“中國藥科大學(xué)涂家生教授曾經(jīng)介紹，據(jù)不完全統(tǒng)計，我國制劑使用的藥用輔料大約有543種，但具有藥用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的占少數(shù)，尤其是在《中國藥典》中收載的較少。”陳桂良介紹，我國藥典從1977年開始收載藥用輔料，當(dāng)時品種很少，只有石蠟、凡士林、白陶土、乳糖、淀粉、糊精等幾個品種，近年來雖然收載輔料的數(shù)量在不斷增加，如2005年版收載了72個品種，2010版則達(dá)到了132種，但相比五六百種的藥用輔料總數(shù)，缺口仍然很大。對比而言，在美國制藥企業(yè)生產(chǎn)需要的藥用輔料約有1500種，大約50%已經(jīng)收載于《美國藥典》／《國家處方集》（USP/NF）；歐洲使用的藥用輔料約有3000種，在各種藥典中收載的也已經(jīng)達(dá)到50%。

陳桂良補(bǔ)充說，雖然我國藥典不斷地增加了輔料收載品種，然而，目前仍有一些廣泛使用的輔料品種由于各種原因一直沒有制定藥典標(biāo)準(zhǔn)，如常用的單硬脂酸甘油酯、氣霧劑中的拋射劑以及許多色素、香精、試劑等，有些已經(jīng)成為影響藥品安全性的隱患。

“我們現(xiàn)在有個凝膠制劑快要生產(chǎn)了，發(fā)現(xiàn)其中一個主要的輔料只有企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，沒有行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或國家標(biāo)準(zhǔn)，這件事很頭疼，而且其他一些屬于日化用品的輔料也是，沒有法定的標(biāo)準(zhǔn)，都是企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，很不規(guī)范。”在醫(yī)藥學(xué)專業(yè)網(wǎng)站丁香園的制劑技術(shù)討論版，不乏這樣抱怨和求助的帖子。

據(jù)了解，我國制藥工業(yè)使用的藥用輔料，其采用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包括：《中國藥典》、藥品國家標(biāo)準(zhǔn)（包括衛(wèi)生部部頒和國家食品藥品監(jiān)督管理局局頒標(biāo)準(zhǔn)）、進(jìn)口注冊標(biāo)準(zhǔn)、地方標(biāo)準(zhǔn)、食品行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（如國標(biāo)）、化工行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)等，也有以外國藥典為依據(jù)自擬的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。我國藥用輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)符合藥用標(biāo)準(zhǔn)的只占少數(shù)，尤其被收載到《中國藥典》的比例更小，用其他標(biāo)準(zhǔn)的材料作藥用輔料的現(xiàn)象嚴(yán)重。

陳桂良談到，藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定是根據(jù)藥品研究、生產(chǎn)工藝、儲存、使用等特點(diǎn)進(jìn)行的，藥用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也采用同樣的方法進(jìn)行制定，具有生產(chǎn)批準(zhǔn)文號的企業(yè)不允許更改生產(chǎn)工藝，因此質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)能夠控制藥品生產(chǎn)及藥品質(zhì)量。但對于沒有國家標(biāo)準(zhǔn)的這些藥用輔料品種，在我國制藥工業(yè)中已經(jīng)形成一個不成文的共識——大量使用化工、食品等行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)級別的輔料替代。盡管這些品種在審批時已經(jīng)評估了使用的安全性，但由于對其的質(zhì)量控制要求沒有藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)嚴(yán)格，生產(chǎn)時往往隨意變更原材料及工藝，使得得到的輔料存在安全隱患。“國家食品藥品監(jiān)管局又無權(quán)對相應(yīng)的企業(yè)進(jìn)行監(jiān)管，無法保證和監(jiān)督其生產(chǎn)工藝、處方等不發(fā)生變化，這勢必給用藥安全帶來隱患?！?

標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格、信息有待豐富

即使對于《中國藥典》已經(jīng)收載的藥用輔料品種，也存在規(guī)格不全的問題。陳桂良談到，在《中國藥典》中，除聚乙二醇PEG有PEG400、PEG600、PEG1000、PEG1500、PEG4000、PEG6000系列標(biāo)準(zhǔn)，聚丙烯酸樹脂有聚丙烯酸樹脂Ⅱ、聚丙烯酸樹脂Ⅲ、聚丙烯酸樹脂Ⅳ系列標(biāo)準(zhǔn)，聚甲丙烯酸銨脂有聚甲丙烯酸銨脂Ⅰ、聚甲丙烯酸銨脂Ⅱ系列標(biāo)準(zhǔn)等之外，其他輔料如羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、甲基丙烯酸共聚物等基本上都是一個規(guī)格。“國外藥典的羥丙甲纖維素根據(jù)其黏度范圍細(xì)分為多種規(guī)格。而國內(nèi)產(chǎn)品的單一使得質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)較為單一，難以適應(yīng)藥品生產(chǎn)的要求，與國際上有很大的差距。”陳桂良舉例說，實(shí)際上，不同系列品種由于性質(zhì)不同，其用途和給藥途徑也隨之不同，如不同規(guī)格的PEG分別用于不同的目的，低分子量的可用于注射劑（如PEG300在注射液中的最大濃度可達(dá)30%）、高分子量的如PEG6000等常用于固體分散體，PEG3350等常用于軟膏基質(zhì)等。

陳桂良認(rèn)為，我國目前輔料收載品種單一，與近年來國際上藥用輔料向系列化、精細(xì)化方向發(fā)展的趨勢不協(xié)調(diào)，如果不能做到對一些輔料進(jìn)行系列化收載，其結(jié)局必然是不便于生產(chǎn)企業(yè)選用最理想的藥用輔料。

“目前，制定藥用輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)最大的瓶頸是收集不到具有代表性的樣品，即使收集到樣品也很難獲得實(shí)際的生產(chǎn)工藝和相關(guān)信息?！标惞鹆紦?dān)憂地表示，藥用輔料應(yīng)具有功能性，歐美等發(fā)達(dá)國家紛紛在藥用輔料的正文中增設(shè)功能相關(guān)性指標(biāo)，而這一內(nèi)容在我國藥用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中被忽視。由于研究文獻(xiàn)的相對缺乏，國內(nèi)對藥用輔料的功能性研究比較薄弱，只關(guān)注化學(xué)性質(zhì)而不考慮與其功能性密切相關(guān)的物理或物化性質(zhì)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對功能相關(guān)性的項(xiàng)目難以確定，如具有流變學(xué)特點(diǎn)的黏度、粉體學(xué)特點(diǎn)的粒度與粒度分布等。此外，對于安全性相關(guān)項(xiàng)目有時也面臨信息不全的問題，如粉霧劑中常使用的乳糖應(yīng)檢測其殘留蛋白等，否則將引起過敏等副反應(yīng)。陳桂良表示，這些重要內(nèi)容信息的缺乏，勢必會影響質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的完整性和可靠性。

陳桂良認(rèn)為，我國輔料工業(yè)的落后，直接影響到藥用輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)水平的提高以及體系的形成，沒有輔料生產(chǎn)品種的增加、輔料質(zhì)量的提高，就沒有高質(zhì)量的輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。例如，如果國內(nèi)沒有企業(yè)能生產(chǎn)注射用規(guī)格的聚山梨醇80，那么，就很難出臺注射用聚山梨醇80的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)——因?yàn)橹贫?biāo)準(zhǔn)是需要建立在目前已有符合要求的輔料品種基礎(chǔ)之上的，這也是《中國藥典》收載藥用輔料品種數(shù)不能快速增長的主要原因。

實(shí)際上，從國家層面一直對藥用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)給予了相當(dāng)?shù)闹匾?，?jù)陳桂良透露，2015年版《中國藥典》將繼續(xù)提高輔料標(biāo)準(zhǔn)，完成新增200個左右藥用輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定。陳桂良表示：“這確實(shí)也是一個嚴(yán)峻挑戰(zhàn)?！?/p>

來源：中國醫(yī)藥報 作者：白毅

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