DPP-IV抑制劑的幸福時光

過去10年里，非胰島素糖尿病治療藥物市場經(jīng)歷了強(qiáng)勁增長，過去5年平均年增長率更是達(dá)到9.5％。發(fā)病率人群的增加和未滿足的臨床需要，將使該類新產(chǎn)品仍保持較大需求。其中，二肽基肽酶IV（DPP-IV）抑制劑類藥物（主要是默沙東公司的捷諾維）和正等待上市的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2SGLT-2抑制劑最受關(guān)注。鑒于SGLT-2抑制劑與DPP-IV抑制劑具有相似的特點，最近上市的口服糖尿病藥物的成敗將會為該類藥物提供借鑒，而且在這一競爭激烈的領(lǐng)域，對于正在開發(fā)該類藥物的企業(yè)，也可以在申請上市中獲得盡可能大的優(yōu)勢。

不過，2型糖尿病治療的早期階段，目前仍由老的非專利藥占統(tǒng)治地位，但由于糖尿病所具有的進(jìn)展性特點，新的專利產(chǎn)品將具有很大的增長機(jī)會。因此，DPP-IV抑制劑的上市為糖尿病患者提供了一種新選擇。在過去5年里，這些糖尿病治療藥物取得了極大的成功，其銷量達(dá)到全球非胰島素糖尿病藥物市場份額的33%。在發(fā)達(dá)國家藥物市場中，DPP-IV抑制劑已成為糖尿病藥物市場的主要增長點。預(yù)計2017年全球糖尿病用藥市場的份額將達(dá)到300億美元，其中DDP-IV將占25%的份額。

五虎將

捷諾維（磷酸西格列汀片）是首只獲美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市的DPP-IV抑制劑類藥物。如今，捷諾維已在發(fā)達(dá)國家的DPP-IV抑制劑類藥物市場中占據(jù)統(tǒng)治地位，該產(chǎn)品在全球相同作用機(jī)制單方藥物市場中占據(jù)80%的份額。當(dāng)然，捷諾維的成功主要歸功于默沙東公司完善的商業(yè)化規(guī)劃和對新藥的探索精神。2007年4月2日，F(xiàn)DA再次批準(zhǔn)捷諾達(dá)西格列汀二甲雙胍片在美國銷售。2009年11月，國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）正式批準(zhǔn)捷諾維在中國上市。該藥是國內(nèi)市場上第一只用于治療2型糖尿病的DPP－IV抑制劑類藥物。西格列汀在國內(nèi)上市后表現(xiàn)出極強(qiáng)的增長潛力，2011年國內(nèi)16個重點城市樣本醫(yī)院西格列汀用藥雖然僅達(dá)到700萬余元，但比前一年增長了200%。值得一提的是，今年7月23日，SFDA批準(zhǔn)了捷諾達(dá)西格列汀二甲雙胍片上市，西格列汀辛伐他汀片也正處于進(jìn)口審評中。

諾華的佳維樂維格列汀片在2007年獲歐盟批準(zhǔn)。佳維樂是同類藥物中唯一能與其他降糖藥廣泛聯(lián)合使用的藥物。在醫(yī)生迫切需要全新藥物與現(xiàn)有藥物聯(lián)合使用時，佳維樂作為全新的DPP-IV抑制劑獲得了批準(zhǔn)。不過，佳維樂一直未獲得FDA批準(zhǔn)。2008年，佳維樂因為會升高肝酶而在歐洲上市延遲，而FDA因不確定該藥對腎損傷患者的有效性和安全性，曾兩次要求其提供更多信息。2011年8月，SFDA正式批準(zhǔn)佳維樂在中國上市。該藥復(fù)方制劑二甲雙胍維格列汀片也正在進(jìn)口申報中。

阿格列汀是武田制藥研發(fā)的一種DPP-IV抑制劑。2010年4月，阿格列汀已在日本被批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病，其與吡格列酮的聯(lián)合制劑Liovel阿格列汀/吡格列酮也在2011年7月被批準(zhǔn)該適應(yīng)證，而阿格列汀在美國尋求上市也是步履維艱。武田制藥日前宣布向FDA重新提交阿格列汀及固定劑量復(fù)合制劑（阿格列汀/吡格列酮）的新藥申請（NDAs），預(yù)計將在6個月內(nèi)獲批。武田全球研發(fā)中心臨床科學(xué)高級副總裁DavidRecker表示：“有關(guān)新藥阿格列汀和固定劑量組合制劑（阿格列汀+吡格列酮）所補交的新數(shù)據(jù)將能滿足FDA對額外數(shù)據(jù)的要求?！痹俅翁峤坏臄?shù)據(jù)包括3項Ⅲ期臨床試驗的額外數(shù)據(jù)，試驗涉及3275例患者，在全球1384個臨床研究機(jī)構(gòu)開展。迄今為止，在臨床開發(fā)項目中已有近1萬名患者接受了阿格列汀的治療。在中國市場上，該藥正在進(jìn)行進(jìn)口注冊。然而，由于阿格列汀的基本專利未能獲得專利權(quán)，對于國內(nèi)企業(yè)來說可能是一個很好的機(jī)會，在武田進(jìn)行進(jìn)口申請前，合肥立方制藥股份有限公司已開始搶仿。最近，江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司也提交了阿格列汀臨床試驗申請。

百時美施貴寶公司開發(fā)的安立澤（沙格列汀片）在2010年3月獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于治療成人2型糖尿病患者的高血糖癥。2011年5月，安立澤獲得SFDA正式批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病，具有單藥治療和在二甲雙胍控制不佳的基礎(chǔ)上聯(lián)合二甲雙胍治療的雙適應(yīng)癥。而沙格列汀二甲雙胍緩釋片也正在進(jìn)口申請中。

2011年5月，勃林格殷格翰公司和禮來公司合作開發(fā)的Tradjenta（利格列汀片）獲得FDA批準(zhǔn)用于2型糖尿病成年患者的治療，該藥是一種配合飲食控制和鍛煉以降低血糖水平的處方藥。FDA批準(zhǔn)利格列汀片作為單藥治療或聯(lián)合其他常用2型糖尿病處方藥物使用，例如二甲雙胍、磺脲類藥物和吡格列酮。利格列汀片是此類藥物中首個被批準(zhǔn)以單一劑量（每天一次5mg）給藥的藥物。去年，勃林格殷格翰已向SFDA提交利格列汀片、利格列汀/鹽酸二甲雙胍片和Empagliflozin/利格列汀片的進(jìn)口注冊。其中，Empagliflozin是鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2（SGLT-2）抑制劑，尚處于在研階段。

當(dāng)然，還有許多DPP-IV抑制劑進(jìn)入開發(fā)晚期階段，如葛蘭素史克公司的地那列汀denagliptin。而在國內(nèi)，許多具有創(chuàng)新能力的制藥企業(yè)也開始進(jìn)行DPP-IV抑制劑開發(fā)，如江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司的磷酸瑞格列汀、江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司的托西酸貝格列汀，已獲批進(jìn)行臨床試驗。山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司的鹽酸依格列汀，已提交臨床試驗申請。而在DPP-IV抑制劑技術(shù)交易領(lǐng)域，今年2月17日，綠葉制藥集團(tuán)與韓國第一大制藥公司東亞制藥株式會社在山東煙臺簽署合作協(xié)議，東亞制藥授權(quán)綠葉制藥在中國獨家研發(fā)、生產(chǎn)和銷售降糖藥DPP-IV抑制劑DA-1229。

搶灘新興市場

新興醫(yī)藥市場（IMS醫(yī)藥咨詢公司提出的人均收入水平低于25000美元，經(jīng)濟(jì)增長較快的17個國家）是最具增長潛力的糖尿病藥物市場，生活習(xí)慣、人口的不斷增長和老齡化是其主要推動因素。但到目前為止，新興醫(yī)藥市場僅占據(jù)糖尿病藥物市場很小的份額，并且最近上市的新產(chǎn)品在該區(qū)域的銷售份額少之又少。然而，隨著DPP4抑制劑的上市，這種情況將有所改變。

在巴西、俄羅斯和印度，諾華公司推出佳維樂之前，默沙東公司已經(jīng)上市了捷諾維。盡管如此，諾華公司的維格列汀系列產(chǎn)品在2011年仍舊占據(jù)了DPP-IV抑制劑市場50%以上的份額，這主要歸功于Eucreas維格列汀/二甲雙胍復(fù)方制劑療效遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于Janumet西格列汀/二甲雙胍復(fù)方制劑。同時，佳維樂的療效也優(yōu)于捷諾維。

新興醫(yī)藥市場為糖尿病新藥的上市提供了機(jī)遇。如在2011年，非胰島素糖尿病藥物在“金磚四國”的總銷量已高于德國、法國和英國的銷量。此外，新興醫(yī)藥市場糖尿病產(chǎn)品在2007~2011年年均增長26％。因此，對于大型制藥企業(yè)來說，新藥上市取得成功的機(jī)會已經(jīng)從發(fā)達(dá)國家市場向新興市場轉(zhuǎn)移了。

而在中國，在歐、美、日上市的DPP-IV抑制劑基本上都已上市或正在進(jìn)口申報中，未來該市場的主角必然會是進(jìn)口產(chǎn)品。首批進(jìn)入市場的進(jìn)口產(chǎn)品具有多重優(yōu)勢，如利用自身銷售網(wǎng)絡(luò)和雄厚資本快速占領(lǐng)市場，在競爭中占領(lǐng)優(yōu)勢，并通過開發(fā)復(fù)方產(chǎn)品擠壓市場空間；隨著競爭品的進(jìn)入，由于同質(zhì)化問題的存在，醫(yī)生往往對后進(jìn)入產(chǎn)品的接受更有難度。對于后進(jìn)入市場的產(chǎn)品來說，應(yīng)在保證臨床療效的前提下，找到產(chǎn)品差異化競爭的點，如提高患者用藥便利等，從而使醫(yī)生和患者更加青睞，同時，要加大對進(jìn)口產(chǎn)品真空市場的銷售推廣力度。

未來之星SGLT-2抑制劑

2型糖尿病新藥的開發(fā)令人眼花繚亂，對于制藥企業(yè)來說，要想未來在該領(lǐng)域占有一席之地，又該如何選擇？SGLT-2抑制劑也許是繼DPP-IV抑制劑后的又一新星。

大量SGLT-2抑制劑藥物已處于中后期開發(fā)階段，并預(yù)計將在同一時間推向市場。與DPP-IV抑制劑一樣，SGLT-2抑制劑仍將糾結(jié)于安全性、有效性和便利性各個因素之間。因此，與第一個進(jìn)入市場的DPP-IV抑制劑產(chǎn)品捷諾維類似，首只上市的SGLT-2抑制劑必將具有顯著優(yōu)勢。

歐盟批準(zhǔn)阿斯利康/百時美施貴寶的Dapagliflozin，表明該藥有望成為SGLT-2抑制劑市場最大的受益者。不過，在2011年7月19日，F(xiàn)DA顧問委員會以9票對6票的表決結(jié)果，認(rèn)為Dapagliflozin不應(yīng)被批準(zhǔn)。Dapagliflozin未能通過用于治療2型糖尿病的申請。即便如此，該領(lǐng)域也不缺乏孜孜以求者，如強(qiáng)生、Lexicon醫(yī)藥、輝瑞、美國禮來和日本Taisho醫(yī)藥等知名醫(yī)藥公司，都有SGLT-2抑制劑項目在開發(fā)中。

預(yù)計2017年全球糖尿病用藥市場的份額將達(dá)到300億美元，其中DDP-IV將占25%的份額。

來源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報 作者：伊遙

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