抗呼吸道合胞病毒感染“真空”待補(bǔ)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織WHO的定義，呼吸道合胞病毒感染是一種傳染性病毒疾病，為嬰兒及幼兒所患嚴(yán)重呼吸道疾病中最重要的一種病因。該病癥的主要表現(xiàn)為支氣管炎、肺部小氣道炎癥或病毒性肺炎。

在發(fā)達(dá)國(guó)家，呼吸道合胞病毒已成為導(dǎo)致嬰兒住院的首要病因，但至今尚未有能夠預(yù)防該病的疫苗。目前只有兩種藥物（帕利珠單抗和利巴韋林）可供患者選擇，而這兩種藥也存在著極大的缺陷。

呼吸道合胞病毒藥物未能滿足臨床需求，為全球各國(guó)的衛(wèi)生保健系統(tǒng)帶來了極大的負(fù)擔(dān)。許多兒童在出生后的第二年即感染呼吸道合胞病毒，在早產(chǎn)兒、幼齡兒童、老年人身上，感染的癥狀更加嚴(yán)重，這些癥狀包括噴嚏、咳嗽、發(fā)燒和喘鳴。嬰幼兒感染該病毒可能會(huì)引發(fā)肺炎以及嚴(yán)重的呼吸問題，在少數(shù)病例中可能具有致命性。

WHO數(shù)據(jù)顯示，全球每年的呼吸道合胞病毒感染者約有6400萬例，16萬例死亡。戰(zhàn)勝呼吸道合胞病毒所面臨的種種挑戰(zhàn)主要緣自該領(lǐng)域的研究工作基礎(chǔ)薄弱。不過，隨著阿斯利康醫(yī)學(xué)免疫公司和美國(guó)生物制藥公司諾瓦瓦克斯的疫苗候選物的研發(fā)，該領(lǐng)域的前景似乎也并不昏暗。此外，盡管抗病毒藥物的研發(fā)正處于早期階段，但具有良好的潛力。

治療途徑有限

目前，市場(chǎng)上治療呼吸道合胞病毒感染的藥物只有帕利珠單抗和利巴韋林。

Synagis（palivizumab，帕利珠單抗）是1988年醫(yī)學(xué)免疫公司（已被阿斯利康收購）開發(fā)，獲得美國(guó)食品藥品管理局FDA批準(zhǔn)治療傳染性疾病的首只單克隆抗體。然而，帕利珠單抗僅用于高風(fēng)險(xiǎn)的兒童患者嚴(yán)重下呼吸道疾病的預(yù)防，并不能用于治療已經(jīng)患有這種疾病的兒童，也不能完全阻止呼吸道合胞病毒的感染。呼吸道合胞病毒是一種RNA病毒，包膜由F和G糖蛋白組成，分別參與融合、粘附。因?yàn)榕晾閱慰拱胨テ谑?0天，所以每月注射一次，第一次必須在呼吸道合胞病毒感染季節(jié)開始即11個(gè)月之前。常規(guī)療程為5次。它是一種人類單克隆IgG抗體，特異性抑制呼吸道合胞病毒的F蛋白A抗原位點(diǎn)上的抗原決定簇，通過抑制病毒的復(fù)制并直接中和病毒發(fā)揮作用。體外研究表明，帕利珠單抗的抗病毒活性比呼吸道合胞病毒免疫球蛋白高20~30倍。IgA單克隆抗體HNK220抑制呼吸道合胞病毒的F糖蛋白，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)有明顯抗病毒作用，臨床研究亦取得一定進(jìn)展，與IgG型抗體相比，HNK220更接近呼吸道自然產(chǎn)生的抗體形式，較少參與炎癥過程，因此療效更好，基本無副作用，研制成功后，能取代IgG型單克隆抗體防治呼吸道合胞病毒感染。

2008年，帕利珠單抗的銷售額超過12億美元，成功躋身“重磅炸彈”藥物之列，雖然近年來銷量略有下降，但仍保持在10億美元左右（見圖1）。2012年上半年其銷量達(dá)到4.39億美元，比去年同期的4.56億美元略有下降。目前，注射用帕利珠單抗正由阿斯利康的國(guó)際分銷商雅培進(jìn)行進(jìn)口申報(bào)。

利巴韋林是一種人工合成的化學(xué)物質(zhì)，由ICN制藥公司在1970年首次合成。ICN制藥公司在1980年推出利巴韋林吸入劑，用于呼吸道合胞病毒感染的兒童治療。FDA于1998年批準(zhǔn)利巴韋林聯(lián)合干擾素治療丙型肝炎。

利巴韋林是目前治療呼吸道合胞病毒感染唯一有效的化學(xué)藥。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，若以氣霧形式給予適當(dāng)?shù)膭┝?，可使肺和鼻中的呼吸道合胞病毒滴度減少，藥物能直接到達(dá)細(xì)小支氣管，而其他方式給藥則很難獲得治療濃度。通常將濃度為20mg/ml的利巴韋林裝入能夠持續(xù)產(chǎn)生均勻薄霧的氣霧發(fā)生器中，通過帳狀物或氧面罩每天持續(xù)給藥12~18小時(shí)，一般療程為3~5天。在治療48~72小時(shí)后，患兒的臨床癥狀可明顯改善。同時(shí)，該藥氣霧治療能減少機(jī)械通氣、供氧和需監(jiān)護(hù)的時(shí)間，并能顯著降低具有高危指征患者呼吸道合胞病毒感染的病死率。高危指征患者指有嚴(yán)重先天性心臟病（包括肺動(dòng)脈高壓）、支氣管肺發(fā)育不良及其他慢性肺疾病，免疫缺陷或正在使用免疫抑制劑治療的患兒，以及早產(chǎn)兒中孕周小于37周者和患有其他嚴(yán)重疾患的幼兒等。

目前國(guó)內(nèi)已有利巴韋林上市，如利巴韋林滴鼻液、吸入劑、口服和注射劑型等多種劑型。據(jù)SFDA南方所數(shù)據(jù)顯示，2011年國(guó)內(nèi)16個(gè)重點(diǎn)城市樣本醫(yī)院利巴韋林用藥比2010年下降1/3左右，達(dá)到1000萬余元人民幣。

新藥開發(fā)步履艱難

抗病毒藥物

目前急需的是能改善呼吸道合胞病毒疾病進(jìn)程的新藥，而抗呼吸道合胞病毒藥物的研究仍面臨著棘手的挑戰(zhàn)。

抗體藥物的研究因該類藥物療效有限而被排除，更有效的抗病毒藥物將會(huì)是治療窗極窄，但可以解決呼吸道合胞病毒問題者。

阿斯利康公司的研究者正在進(jìn)行小分子呼吸道合胞病毒聚合酶抑制劑的開發(fā)，如果該類藥物可以干擾病毒復(fù)制水平，也就可能證明其治療活性。不過，候選藥物仍處于早期研發(fā)階段。

疫苗

長(zhǎng)期以來，抗感染一直是治療呼吸道合胞病毒疾病的不二選擇，但如今疫苗的開發(fā)也在加速。相關(guān)疫苗可快速提供給嬰兒，并解決呼吸道合胞病毒疾病導(dǎo)致的醫(yī)療衛(wèi)生負(fù)擔(dān)問題。

近年來，疫苗開發(fā)仍面臨巨大挑戰(zhàn)，研究人員為獲得安全的候選疫苗不斷努力。在1960年，一度陷入困境的項(xiàng)目遭遇災(zāi)難性的失敗——一種福爾馬林滅活的呼吸道合胞病毒疫苗不僅不能保護(hù)嬰兒免受感染，而且還出現(xiàn)了嚴(yán)重疾病的風(fēng)險(xiǎn)加大，導(dǎo)致2名嬰兒死亡，80%的疫苗接種嬰兒住院。

然而，如今抗呼吸道合胞病毒研發(fā)已很少考慮疫苗了（見表1）。主要是由于呼吸道合胞病毒亞單位蛋白或減毒活疫苗，都可能誘發(fā)局部和全身免疫問題。

Novavax公司擁有晚期疫苗項(xiàng)目，該公司計(jì)劃今年對(duì)老人和兒童呼吸道合胞病毒患者啟動(dòng)兩個(gè)劑量范圍的II期試驗(yàn)。受試者接種呼吸道合胞病毒疫苗可產(chǎn)生抗F蛋白的抗體，但幾乎都未結(jié)合到特定的抗原位點(diǎn)，在病毒上稱為位點(diǎn)Ⅱ。該公司的F蛋白納米粒子呼吸道合胞病毒疫苗含有這種抗原位點(diǎn)區(qū)域的拷貝，誘導(dǎo)抗體結(jié)合并競(jìng)爭(zhēng)此位點(diǎn)。在Ⅰ期試驗(yàn)中，150名健康成人的研究取得成功，肌肉注射該疫苗的耐受性良好，具有免疫原性，并能夠產(chǎn)生功能性抗體從而瓦解該病毒。

醫(yī)學(xué)免疫公司的領(lǐng)先疫苗是MEDI-559，是與美國(guó)國(guó)家過敏和傳染病研究所聯(lián)合開發(fā)的候選疫苗。對(duì)健康兒童的I/II期臨床試驗(yàn)結(jié)果將于今年年底揭曉，該公司希望在今年年底或明年的呼吸道合胞病毒季節(jié)進(jìn)入Ⅱa/b期臨床試驗(yàn)。阿斯利康仍在尋找此領(lǐng)域的合作者，因?yàn)樽C明MEDI-559的安全性和有效性需要大量的研究工作。

新近成果

盡管一些公司研發(fā)積極很高，但新藥仍寥寥無幾。

MicroDoseTherapeutx正在開發(fā)一種融合抑制劑，該藥可以通過直接作用于F蛋白阻斷病毒進(jìn)入細(xì)胞。其Ⅰ期候選藥物MDT-637屬于吸入劑，目前的試驗(yàn)結(jié)果顯示其具有良好的耐受性，而體外研究具有抑制呼吸道中臨床分離的SRV病毒株，今年有望進(jìn)入Ⅱ期研究。

2011年，吉利德科學(xué)公司通過許可交易獲得了MDT-637，在Ⅱa期后介入該藥物的研發(fā)。

最近，比利時(shí)的Ablynx公司正在開發(fā)納米抗體藥物ALX-0171，今年底將公布Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果。該藥物是由3個(gè)相同的納米抗體組成三聚體分子，通過與病毒上的F蛋白結(jié)合阻止病毒進(jìn)入肺細(xì)胞。

另外，Alnylam公司的RNAi呼吸道合胞病毒藥物ALN-01屬于霧化吸入劑，通過核衣殼的N基因（該基因與病毒復(fù)制有關(guān)）沉默發(fā)揮作用。不過在今年初，其在肺移植患者的Ⅱb期研究中遭遇失敗，Alnylam公司可能會(huì)放棄此項(xiàng)目。

對(duì)于呼吸道合胞病毒感染患者，目前的選擇很有限，而龐大的患者群意味著對(duì)開發(fā)新治療藥物的迫切需求。正如流感疾病一樣，或許普遍的疫苗接種是解決該問題的一種方法，但有效的抗病毒藥物也將會(huì)發(fā)揮作用。

未來幾年，有潛力的候選疫苗可能會(huì)取得成功，然而要保證其上市仍需要進(jìn)行巨額投資。疫苗項(xiàng)目仍將面臨著巨大的挑戰(zhàn)。

因此，盡管目前在呼吸道合胞病毒新藥研發(fā)領(lǐng)域取得了一些進(jìn)展，但進(jìn)程緩慢，如今仍需要加快對(duì)該病的研究步伐。

來源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào) 作者：伊遙

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