“全程控制”確保藥用輔料產(chǎn)品質(zhì)量

“藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)樹(shù)立‘全程控制’理念，對(duì)原材料來(lái)源、產(chǎn)品生產(chǎn)、檢驗(yàn)、銷(xiāo)售、使用整個(gè)過(guò)程進(jìn)行監(jiān)控，確保藥用輔料的質(zhì)量。”在9月6~7日召開(kāi)的第五屆中美藥典國(guó)際論壇暨2012中國(guó)藥典科學(xué)年會(huì)上，幾位專(zhuān)家不約而同地表達(dá)了這樣的觀點(diǎn)。

“藥用輔料全過(guò)程控制旨在適應(yīng)藥用輔料的全過(guò)程監(jiān)管，這是大勢(shì)所趨?！敝袊?guó)藥科大學(xué)教授、國(guó)家藥典委員會(huì)委員涂家生說(shuō)。

輔料關(guān)系藥品質(zhì)量

表面活性劑吐溫-80（聚山梨酯-80）可用于作乳化劑，也可用于助溶劑，是制藥行業(yè)的一種用途廣泛的輔料。

2007年，由于監(jiān)測(cè)到嚴(yán)重的不良反應(yīng)，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）作出暫停魚(yú)腥草注射液的使用決定。此后通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)產(chǎn)品的安全性進(jìn)行全面的研究，尤其是研究過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生的機(jī)制，對(duì)過(guò)敏反應(yīng)原進(jìn)行篩選后，專(zhuān)家發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致魚(yú)腥草注射液產(chǎn)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的主要原因是其中添加的助溶劑——吐溫80。

“藥品的療效依賴(lài)于制劑質(zhì)量，制劑的質(zhì)量依賴(lài)于輔料的質(zhì)量。”中國(guó)食品藥品檢定研究院藥用輔料及包材所副所長(zhǎng)孫會(huì)敏說(shuō)，由于制劑配方中輔料占大部分，因而藥用輔料對(duì)藥品制劑的安全性有直接的影響。優(yōu)質(zhì)的輔料不僅可以增強(qiáng)主藥的穩(wěn)定性，延長(zhǎng)藥品的有效期，調(diào)控主藥在體內(nèi)外的釋放速度，還可以改變藥物在體內(nèi)的吸收，增加其生物利用度等，輔料的作用舉足輕重。

事實(shí)上，對(duì)于藥用輔料，業(yè)內(nèi)有最基本的共識(shí)性要求：功能性和安全性缺一不可。

我國(guó)現(xiàn)行的《藥品管理法》規(guī)定，生產(chǎn)藥品所需的輔料必須符合藥用要求。

為保證輔料質(zhì)量，SFDA在最新下發(fā)的《加強(qiáng)藥用輔料監(jiān)督管理的有關(guān)規(guī)定》要求，輔料生產(chǎn)企業(yè)必須通過(guò)GMP，而此前GMP為推薦實(shí)施。

分類(lèi)管理

與化學(xué)藥品的單一活性成分不同，輔料種類(lèi)繁多，且很多輔料非單一成分，并且來(lái)源多樣。仍以吐溫-80為例，吐溫-80并不是一個(gè)單一分子，實(shí)際上由各分子量聚氧乙烯油醚同系物及失水山梨醇油酸酯聚醚等多組分組成，各組分性質(zhì)相似，難以分離。

不同批次吐溫-80組分比例不同，雜質(zhì)含量不同，不同企業(yè)生產(chǎn)的質(zhì)量更是參差不齊。

“組分比例穩(wěn)定，雜質(zhì)含量低的吐溫-80呈無(wú)色，很多傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)的吐溫-80呈黃色?！币晃黄髽I(yè)人士說(shuō)。

專(zhuān)家表示，不同劑型的藥品可能需要不同質(zhì)量要求的輔料。根據(jù)SFDA下發(fā)的《加強(qiáng)藥用輔料監(jiān)督管理的有關(guān)規(guī)定》，我國(guó)將對(duì)不同風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的藥用輔料實(shí)施分類(lèi)管理。對(duì)新的藥用輔料和安全風(fēng)險(xiǎn)較高的藥用輔料實(shí)行許可管理，即生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)取得《藥品生產(chǎn)許可證》，品種必須獲得注冊(cè)許可；對(duì)其他輔料實(shí)行備案管理，即生產(chǎn)企業(yè)及其產(chǎn)品進(jìn)行備案。

據(jù)悉，年內(nèi)藥用輔料的分類(lèi)管理目錄將出臺(tái)，同時(shí)，藥品輔料的數(shù)據(jù)庫(kù)也正在籌建。

SFDA注冊(cè)司副巡視員李茂忠表示，備案管理強(qiáng)化了制劑生產(chǎn)企業(yè)的主體責(zé)任，要求生產(chǎn)企業(yè)履行審計(jì)責(zé)任；秉承自愿申報(bào)、授權(quán)使用的原則，便于新輔料在藥品中的應(yīng)用。而實(shí)施與制劑關(guān)聯(lián)審查，將可提高工作效率，方便對(duì)輔料進(jìn)行客觀的評(píng)價(jià)。

一份數(shù)據(jù)顯示，在我國(guó)，常規(guī)使用的輔料品種大約有540多種，但2005版中國(guó)藥典收載的輔料品種只有72個(gè)，2010版中國(guó)藥典擴(kuò)展到132個(gè)，其余多數(shù)散在行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、地方標(biāo)準(zhǔn)、企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)等之中。

全過(guò)程控制

涂家生指出，生產(chǎn)、配送、使用等環(huán)節(jié)的任何變化都會(huì)引起藥用輔料的質(zhì)量變化。比如，生產(chǎn)環(huán)節(jié)中起始原料的變化、工藝的變化、場(chǎng)地的變化、設(shè)備的變化，配送環(huán)節(jié)包裝袋改變，使假摻偽等，使用環(huán)節(jié)中的用途和規(guī)格不統(tǒng)一等。

《加強(qiáng)藥用輔料監(jiān)督管理的有關(guān)規(guī)定》要求，藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)必須保證購(gòu)入藥用輔料的質(zhì)量，藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)除必須保證產(chǎn)品的質(zhì)量，其中還明確要求各級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)加強(qiáng)藥用輔料生產(chǎn)使用全過(guò)程監(jiān)管。對(duì)于藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)或銷(xiāo)售商必須有針對(duì)性地進(jìn)行藥用輔料的全過(guò)程控制。

涂家生認(rèn)為，藥用輔料全過(guò)程控制有三個(gè)關(guān)鍵要素：一是對(duì)來(lái)源控制，確定輔料的來(lái)源、審計(jì)報(bào)告明確、輔料生產(chǎn)企業(yè)通過(guò)GMP認(rèn)證；二是統(tǒng)一的藥用標(biāo)準(zhǔn)或法典標(biāo)準(zhǔn)、推薦標(biāo)準(zhǔn)等；三是制定FRCs（功能性指標(biāo)）指南，明確方法、限度，貫徹質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念（QbD）。

據(jù)悉，F(xiàn)RCs是過(guò)程分析技術(shù)中的一部分，常規(guī)輔料的分析是按照藥典標(biāo)準(zhǔn)或其他法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，只能保證化學(xué)物質(zhì)的一致性，并不能保證其作為賦形劑的性能。目前，歐洲藥典已經(jīng)制定輔料的FRCs指南，美國(guó)藥典和FDA正在準(zhǔn)備制定中。

“藥用輔料全過(guò)程控制需要輔料生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)藥品生產(chǎn)企業(yè)的需求進(jìn)行設(shè)計(jì)?！蓖考疑f(shuō)。

對(duì)新的藥用輔料和安全風(fēng)險(xiǎn)較高的藥用輔料實(shí)行許可管理，即生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)取得《藥品生產(chǎn)許可證》，品種必須獲得注冊(cè)許可；對(duì)其他輔料實(shí)行備案管理，即生產(chǎn)企業(yè)及其產(chǎn)品進(jìn)行備案。

來(lái)源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào) 作者：李瑤

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