改變劑型和用藥方式 臨床藥物或可老藥新用

　　編者按：隨著人類疾病譜的改變、疾病機(jī)制的明確以及醫(yī)療理念的變化等，老藥新用、一藥多用、劑型/ 給藥方式改變等藥物治療領(lǐng)域的進(jìn)步無(wú)不影響著多數(shù)醫(yī)生的臨床實(shí)踐。諸如二甲雙胍、他汀、阿司匹林等有幾十年、甚至過(guò)百年歷史藥物的臨床應(yīng)用逐漸脫離固化范疇，已深入多系統(tǒng)疾病防治層面；而另一些曾一度退出人們視野的藥物也開始重返舞臺(tái)，在新領(lǐng)域發(fā)揮作用；藥物劑型和用藥方式的小小改變更顯示了其對(duì)疾病治療的優(yōu)勢(shì)。

　　為此，我們收集了用于新途徑的常見“老”藥，以及劑型和用藥方式改變的藥物，并精要呈現(xiàn)相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜业挠^點(diǎn)與點(diǎn)評(píng)，包括第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院腫瘤科劉文超教授、上海市肺科醫(yī)院副院長(zhǎng)李惠萍教授、空軍總醫(yī)院呼吸內(nèi)科張波教授、北京大學(xué)人民醫(yī)院心臟中心胡大一教授、阜外心血管醫(yī)院劉力生教授。

　　二甲雙胍

　　口服降血糖藥物二甲雙胍于1957年問(wèn)世，主要用于治療2 型糖尿病。二甲雙胍以其出色的降糖效果和對(duì)心血管的保護(hù)作用，成為2 型糖尿病一線和基礎(chǔ)治療用藥。近年來(lái)，有關(guān)該藥抗腫瘤作用的證據(jù)日益增多。

　　上述國(guó)際臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，二甲雙胍不僅能降低糖尿病患者腫瘤發(fā)生率，而且可預(yù)防非糖尿病患者腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。

　　筆者課題組的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能協(xié)同乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物發(fā)揮療效，并且能有效逆轉(zhuǎn)乳腺癌細(xì)胞對(duì)內(nèi)分泌藥物的耐藥性。盡管如此，對(duì)二甲雙胍的抗腫瘤效應(yīng)研究還處于初級(jí)階段，其所涉及的分子機(jī)制還需深入研究和評(píng)價(jià)。

　　一藥多用

　　2009年：

　　★ Evans 發(fā)表研究，4085 例服用二甲雙胍的糖尿病患者腫瘤發(fā)生率為7.3%，而這一比例在4085 例從未服用二甲雙胍的糖尿病患者為11.6%，兩者的腫瘤中位生存時(shí)間分別為3.5 年和2.6 年。

　　★ 美國(guó)M.D. Anderson 癌癥中心的Li 在《胃腸病學(xué)》雜志發(fā)表的研究表明，二甲雙胍治療可降低糖尿病患者罹患胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)，與未接受二甲雙胍治療的患者相比，二甲雙胍治療患者的校正胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)降低62%。

　　★ 日本學(xué)者Kunihiro Hosono 進(jìn)行了一項(xiàng)用二甲雙胍預(yù)防非糖尿病患者腫瘤發(fā)生的臨床試驗(yàn)，為二甲雙胍的抗癌作用再添有力證據(jù)。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)小劑量二甲雙胍（250 mg/d）可使非糖尿病患者異常隱窩病灶（一種內(nèi)窺鏡下的結(jié)直腸癌替代性標(biāo)志）的平均數(shù)顯著減少，而且增殖細(xì)胞核抗原指數(shù)也顯著下降。

　　2010年：

　　★ 美國(guó)M.D. Anderson 癌癥中心的研究結(jié)果表明，乳腺癌合并糖尿病的患者在接受新輔助化療時(shí)，如同時(shí)服用二甲雙胍，其完全緩解率高于未服用二甲雙胍的患者。

　　★ 瑞士學(xué)者Bodmer 發(fā)表的一項(xiàng)巢式病例- 對(duì)照分析指出，在22 621 例2 型糖尿病患者中，共有305 例罹患乳腺癌；與未使用二甲雙胍的對(duì)照組相比，長(zhǎng)期使用二甲雙胍顯著降低女性糖尿病患者乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

　　2012年：

　　★ 上海交通大學(xué)張志將等于2012 年4 月發(fā)表在《臨床內(nèi)分泌學(xué)與新陳代謝雜志》的

　　一項(xiàng)meta 分析表明，2 型糖尿病患者應(yīng)用二甲雙胍可降低肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

　　一舉多得

　　他汀

　　他汀類藥物或降低HBV 感染者罹患肝癌風(fēng)險(xiǎn)

　　中國(guó)臺(tái)灣研究者Tsan 等研究報(bào)告顯示，慢性乙型肝炎病毒感染者服用他汀類藥物可降低肝細(xì)胞癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，且存在劑量效應(yīng)，潛在機(jī)制有待探討。

　　他汀或可治療乳腺癌

　　美國(guó)哥倫比亞大學(xué)Prives 等報(bào)告的研究顯示，他汀可能可用于預(yù)防或治療某些特定類型腫瘤；新近體外及在體研究顯示，他汀類藥物或可用于阻止某些乳腺癌的生長(zhǎng)。

　　他汀可預(yù)防泌尿系統(tǒng)疾病

　　2009 年美國(guó)泌尿協(xié)會(huì)年會(huì)上報(bào)告的三項(xiàng)研究分別顯示，他汀類藥物可降低男性患前列腺癌、勃起功能障礙及前列腺增生的風(fēng)險(xiǎn)。

　　建議40 歲以上糖尿病患者常規(guī)服他汀

　　在2010 年第46 屆歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)年會(huì)上，英國(guó)倫敦大學(xué)John Betteridge 教授強(qiáng)調(diào)，40 歲以上的所有1 型和2 型糖尿病患者均應(yīng)服用他汀藥物，以降低卒中和冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)。

　　長(zhǎng)期服用他汀可降低嚴(yán)重膽結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)

　　瑞士巴塞爾大學(xué)Bodmer 發(fā)現(xiàn)， 服用他汀類藥物可能有助于減少膽石癥及膽囊切除風(fēng)險(xiǎn)， 但需要服藥1 年以上。Bodmer 指出，他汀類藥物可以通過(guò)抑制肝臟合成膽固醇而減少結(jié)石形成。

　　Meta 分析證實(shí)他汀可改善感染性疾病預(yù)后

　　一項(xiàng)meta 分析顯示，他汀類藥物對(duì)菌血癥、肺炎、膿毒血癥等感染性疾病的治療及預(yù)防有效。但研究者也指出，仍需進(jìn)一步進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究驗(yàn)證，特別對(duì)嚴(yán)重膿毒血癥患者的治療。

　　他汀類藥物可降低流感死亡風(fēng)險(xiǎn)

　　VanderMeer 在2009 年第47 屆美國(guó)感染疾病學(xué)會(huì)年會(huì)上報(bào)告稱，他汀類藥物可降低流感患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。但該研究未分析各種他汀類藥物在降低流感患者死亡風(fēng)險(xiǎn)方面的差別。研究者認(rèn)為，該研究結(jié)果仍需隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的證實(shí)，以決定是否對(duì)流感患者進(jìn)行他汀類藥物治療。

　　阿司匹林

　　長(zhǎng)期小劑量阿司匹林抗癌效果顯著

　　英國(guó)牛津大學(xué)Peter M. Rothwell 等在2012 年3 月21 日同時(shí)發(fā)表的3 項(xiàng)最新研究證實(shí)，阿司匹林抗癌效果顯著：長(zhǎng)期（≥ 3 年）服用阿司匹林（≥ 75 mg/d）可降低癌癥和癌癥死亡風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)能預(yù)防腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

　　阿司匹林可降黑色素瘤風(fēng)險(xiǎn)

　　女性健康倡議研究分析顯示，阿司匹林可降低21%的黑色素瘤風(fēng)險(xiǎn)。

　　服用阿司匹林預(yù)防癌癥僅限于55~75歲患者

　　美國(guó)臨床腫瘤學(xué)胃腸道腫瘤研討會(huì)上，英國(guó)牛津大學(xué)Jankowski 報(bào)告的阿司匹林預(yù)防食管癌及其他癌癥的安全性和有效性結(jié)果提示，服用阿司匹林防癌可能僅限于極高危人群。

　　其他

　　抗癲癇藥加巴噴丁緩解頑固性慢性咳嗽

　　《柳葉刀》于2012 年8月28日發(fā)表的最新研究顯示，一種原本常用于控制癲癇發(fā)作的藥物加巴噴丁，對(duì)難治愈的頑固性慢性咳嗽有很好的緩解作用。

　　50 歲以上絕經(jīng)后乳腺癌患者口服氯膦酸有獲益

　　美國(guó)研究者Paterson等報(bào)告的NSABPB-34研究顯示，雙膦酸鹽類藥物氯膦酸對(duì)年老絕經(jīng)后可切除乳腺癌患者有抗腫瘤效應(yīng)。不過(guò)在給無(wú)骨質(zhì)疏松絕經(jīng)后乳腺癌患者推薦雙膦酸鹽類藥物治療之前，需進(jìn)行輔助雙膦酸鹽藥物研究的Meta分析。

　　常見感冒病毒可用來(lái)抗腫瘤

　　英國(guó)Leeds 大學(xué)研究者將常見感冒病毒呼腸弧病毒（reovirus）注入10例有肝轉(zhuǎn)移的腸癌患者血中，發(fā)現(xiàn)病毒非常智能地將腫瘤變成了自己的復(fù)制“根據(jù)地”，發(fā)揮殺傷腫瘤效用，而并不去問(wèn)津正常組織。機(jī)制可能在于病毒可“騎在”血細(xì)胞“肩上”，逃過(guò)人體自身免疫反應(yīng)，毫發(fā)無(wú)損地到達(dá)目的地。

　　抗艾滋病藥物可阻斷腫瘤播散

　　美國(guó)研究者Velasco-Velazquez等報(bào)告的研究顯示，某些T細(xì)胞標(biāo)志、重要的抗艾滋治療靶點(diǎn)CCR5 受體在某些乳腺癌細(xì)胞表面也表達(dá)。

　　老藥新用

　　吡非尼酮/N- 乙酰半胱氨酸

　　吡非尼酮目前已很少用于抗炎治療；而N-乙酰半胱氨酸則部分用于化痰治療，尤其慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張患者使用率為20~30%。目前，N-乙酰半胱氨酸用于肺纖維化治療似乎已被接受，據(jù)估計(jì)，肺纖維化患者使用N-乙酰半胱氨酸的比例可達(dá)到30%~50%。

　　《醫(yī)師報(bào)》：“老藥新用”是近來(lái)常聽到的觀點(diǎn)，在間質(zhì)性肺疾病治療中，是否也有此類現(xiàn)象？

　　李惠萍教授：間質(zhì)性肺疾?。↖LD）是一組主要累及肺間質(zhì)、肺泡和（或）細(xì)支氣管的肺部彌漫性疾病，并以最終的肺泡間質(zhì)纖維化為特點(diǎn)。目前唯一有效的解決途徑為肺移植，此外吸氧也為呼吸學(xué)專家公認(rèn)的可延長(zhǎng)生存期、提高生活質(zhì)量的策略。

　　藥物對(duì)ILD 的療效均不能完全肯定，一些可謂“老藥新用”的研究目前也正處于開展中。其中有兩個(gè)較典型的例子，第一是吡非尼酮，作為20 世紀(jì)70 年代合成的小分子化合物，最初是因具有抗炎作用被應(yīng)用。近年來(lái)，研究者還發(fā)現(xiàn)它具有抑制組織纖維化的作用，臨床試驗(yàn)顯示其對(duì)肺纖維化有一定療效，這便是對(duì)原有作用的延伸。第二是N- 乙酰半胱氨酸，在20 世紀(jì)60 年代作為化痰藥進(jìn)入臨床，現(xiàn)在的研究發(fā)現(xiàn)它還具有抗氧化作用，大劑量使用有一定抗纖維化作用。

　　《醫(yī)師報(bào)》：“老藥”新適應(yīng)證是否已寫入藥品說(shuō)明書？如果沒(méi)有，臨床醫(yī)生是否可以應(yīng)用，如何應(yīng)用？

　　李惠萍教授：已有一些可靠的前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究結(jié)果證明上述兩藥的抗纖維化作用，因此醫(yī)生已普遍開始應(yīng)用。但涉及到審批和注冊(cè)等諸多復(fù)雜的過(guò)程，上述兩種“老藥”的新適應(yīng)證尚未寫入藥品使用說(shuō)明書。

　　雖然這些藥物很難從根本上改變疾病的纖維化現(xiàn)狀，但在無(wú)有效藥物應(yīng)用的情況下，也可嘗試使用。實(shí)際上，“老藥新用”本身是一種嘗試，通常不具立竿見影的效果，也不會(huì)達(dá)到強(qiáng)有力的療效。

　　醫(yī)療過(guò)程中，醫(yī)生應(yīng)與患者解釋清楚，告知他這類藥物有一定臨床有效性證據(jù)，但尚缺乏適應(yīng)證說(shuō)明，根據(jù)患者意愿處方。

　　《醫(yī)師報(bào)》：與幾十年前相比，新藥開發(fā)越來(lái)越難，我們是否應(yīng)將目光轉(zhuǎn)移至“老藥”身上？它們又將有怎樣的前途？

　　李惠萍教授：新藥研發(fā)并不容易，如果能投入臨床，也需要十多年的時(shí)間。隨著某些疾病疾病譜的變更（如ILD 較以前增多）、現(xiàn)代研究手段的增加，特別在無(wú)有效藥物治療某些疾病的情況下，很多科學(xué)家在“老藥”身上找到了新的閃光點(diǎn)，這是值得稱贊的。

　　醫(yī)學(xué)對(duì)一些事物的重新認(rèn)識(shí)，可能極大地改變治療，很經(jīng)典的如“老藥”三氧化二砷，在以前被稱作毒藥，現(xiàn)在也用于白血病的治療。我們的一些基礎(chǔ)研究的初步結(jié)果表明，其對(duì)肺纖維化的治療可能也有一定幫助，但仍在研究中。

　　總的來(lái)講，藥物適應(yīng)證并非一成不變，可以鼓勵(lì)研究者開發(fā)新用途，但很難籠統(tǒng)評(píng)價(jià)“老藥新用”的前景和未來(lái)，需要具體到特定藥物。

　　抗生素

　　目前，“老藥新用”不少見。面臨的問(wèn)題是“老藥”生產(chǎn)量較少，獲取途徑較困難；另外，年輕醫(yī)生對(duì)“老藥”認(rèn)識(shí)不足，不能有效并安全應(yīng)用。

　　《醫(yī)師報(bào)》：“ 老藥新用”在重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域是如何體現(xiàn)的？

　　張波教授：重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的“老藥新用”，最突出的表現(xiàn)是用于感染治療。

　　最典型的病原菌如綠膿桿菌和鮑曼不動(dòng)桿菌，藥敏結(jié)果均顯示耐藥，甚至對(duì)新開發(fā)的藥物也均顯示耐藥。這種情況下，醫(yī)生只有將目光重新放在“老藥”上。例如，四環(huán)素、米諾環(huán)素等，本已呈逐漸減少使用的趨勢(shì)，現(xiàn)在又恢復(fù)使用。尤其在聯(lián)合用藥中常選，其與某些效果不太好或不太肯定的新藥聯(lián)合對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染有一定療效。另外，臨床發(fā)現(xiàn)利福平與某些抗生素聯(lián)合也可用于MRSA 感染治療。

　　其實(shí)，“老藥新用”不少見，以往醫(yī)生常用萬(wàn)古霉素、頭孢霉素、替考拉寧?，F(xiàn)在克林霉素等較“老”的抗生素也經(jīng)常被應(yīng)用。

　　《醫(yī)師報(bào)》：在重癥領(lǐng)域，“老藥新用”的原因是什么？醫(yī)生在使用中有哪些問(wèn)題？

　　張波教授：首先，疾病譜的變化。近年，耐藥菌大幅增多，但相應(yīng)藥物的研發(fā)速度卻慢于細(xì)菌變異/ 耐藥速度，這導(dǎo)致某些感染無(wú)藥可治，因此老藥重新得到重視。其次，醫(yī)療環(huán)境的變化。例如，隨著肝、腎、骨髓移植患者越來(lái)越多，出現(xiàn)免疫抑制者也開始增多，因此罹患卡式肺孢子菌染的概率升高，這種對(duì)最有效抗生素耐藥的病原菌卻能使用“老藥”——復(fù)方新諾明治療。最后，隨著醫(yī)生對(duì)疾病機(jī)制和藥物作用的重新認(rèn)識(shí)，“老藥”的應(yīng)用開始日益增多。

　　由于經(jīng)濟(jì)效益不高，“老藥”的生產(chǎn)量較少，獲取途徑反而更困難，而且國(guó)產(chǎn)老藥的劑型很少有變化，醫(yī)生不得不使用進(jìn)口藥品，這造成醫(yī)療費(fèi)用上漲。此外，年輕的醫(yī)生對(duì)“老藥”認(rèn)識(shí)不足，甚至根本不了解藥物毒副作用或藥理機(jī)制，因此在應(yīng)用中有困難。所以，“老藥”的副作用仍對(duì)其使用有制約，需要謹(jǐn)慎。

　　劑型優(yōu)化

　　廣東省人民醫(yī)院陳魯原教授曾對(duì)單片復(fù)方制劑作出評(píng)價(jià)，他稱單片復(fù)方制劑的出現(xiàn)是高血壓治療學(xué)的需求，而不是制劑學(xué)的需求；是治療學(xué)的發(fā)展，而不是制劑學(xué)的發(fā)展；是高血壓治療理念的發(fā)展，而不是顛覆；是高血壓治療學(xué)半個(gè)世紀(jì)發(fā)展的客觀要求與必然選擇。

　　單片復(fù)方制劑

　　胡大一教授

　　隨著人們對(duì)高血壓發(fā)生、發(fā)展機(jī)制的認(rèn)識(shí)以及高血壓治療學(xué)的進(jìn)展，降壓治療理念發(fā)生巨大變革。表現(xiàn)在從全人群一刀切降壓到分層血壓目標(biāo)值管理；從單純強(qiáng)調(diào)降低血壓到注重血壓控制、危險(xiǎn)因素改善與靶器官保護(hù)多重獲益；從傳統(tǒng)利尿劑治療到全面干預(yù)神經(jīng)-體液機(jī)制；從遵循階梯療法、序貫單藥治療、自由聯(lián)合策略到推薦優(yōu)化組合的固定復(fù)方制劑等。

　　單藥療效不理想、增量未必增效、安全隱患等不足，自由聯(lián)合方案組合隨意、依從性差等固有缺陷，均無(wú)法滿足醫(yī)患對(duì)優(yōu)選降壓藥物的現(xiàn)實(shí)需求，而單片復(fù)方制劑憑借“早期、優(yōu)化、簡(jiǎn)化血壓達(dá)標(biāo)”優(yōu)勢(shì)逐漸成為實(shí)現(xiàn)當(dāng)代血壓防控的必然之選。

　　單片復(fù)方制劑降壓符合療效強(qiáng)化、流程簡(jiǎn)化、服務(wù)優(yōu)化的現(xiàn)實(shí)國(guó)情需求。國(guó)外高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)固然重要，但針對(duì)國(guó)人血壓控制的本土數(shù)據(jù)更具有臨床指導(dǎo)與實(shí)踐借鑒價(jià)值。

　　劉力生教授

　　早在上世紀(jì)五六十年代，含有利血平、雙氫克尿噻和肼苯噠嗪等成分的固定劑量復(fù)方降壓制劑就開始盛行，雖能有效控制血壓，但副作用大等掣肘其臨床應(yīng)用。

　　單片復(fù)方制劑不應(yīng)是“簡(jiǎn)單回歸”，而是循證證據(jù)基礎(chǔ)上的“優(yōu)化重組”，目前已在高血壓、冠心病、糖尿病領(lǐng)域得到越來(lái)越廣泛應(yīng)用。擁有理論機(jī)制、臨床證據(jù)雙重支持的單片復(fù)方降壓制劑“黃金組合”不僅降壓效果卓越、安全性出眾，而且“一天一片”明顯簡(jiǎn)化治療，顯著提升服藥依從性和持續(xù)性，治療費(fèi)用也低于多數(shù)聯(lián)合用藥方案的綜合費(fèi)用，真正體現(xiàn)了“強(qiáng)化、優(yōu)化、簡(jiǎn)化”的現(xiàn)代疾病防治理念，因此近年來(lái)被人們寄予厚望，成為疾病防治的新優(yōu)勢(shì)選擇。

　　方式更迭

　　簡(jiǎn)化給藥方式 乳腺癌治療獲益不減

　　巴西學(xué)者HannaH的研究表明，皮下注射曲妥珠單抗讓乳腺癌患者的治療簡(jiǎn)化了不少，其給藥過(guò)程僅需幾分鐘，而療效并不比靜脈注射效果差。

　　經(jīng)動(dòng)脈灌注多西他賽和順鉑治療可行

　　日本研究者Nakanishi等報(bào)告的前瞻性研究顯示，對(duì)于腫瘤滋養(yǎng)血管充足且未出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的Ⅲ ~Ⅳ期或復(fù)發(fā)型非小細(xì)胞肺癌患者，經(jīng)動(dòng)脈灌注多西他賽和順鉑治療后，可獲得良好的有效率，毒性反應(yīng)較小。

　　鞘內(nèi)注射在某些風(fēng)濕性疾病中療效突出

　　1994年，Valesini等首次報(bào)道單獨(dú)應(yīng)用鞘內(nèi)注射地塞米松（DXM）、甲氨蝶呤（MTX）治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）有效。

　　1996年，李玲莉等報(bào)道1例用糖皮質(zhì)激素沖擊治療但療效不顯著的神經(jīng)精神性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（NPSLE）患者,給予MTX 5mg 和DXM2.5mg 鞘內(nèi)注射治療后癥狀緩解。

　　1999年，張奉春教授等首次報(bào)道10例采用MTX和DXM 鞘內(nèi)注射的NPSLE患者獲得了較好療效，除1 例使用MTX20mg 和DXM20mg出現(xiàn)神經(jīng)根刺激癥狀,余均無(wú)特殊不良反應(yīng)。

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