個(gè)體化變革舞臺(tái)靜候中國(guó)藥企

Crizotinb作為個(gè)體化醫(yī)學(xué)的重要成果以創(chuàng)紀(jì)錄的速度通過(guò)FDA審批，也成為重新思考靶向治療藥物臨床試驗(yàn)的重要依據(jù)。

今年2月的國(guó)際頂尖科學(xué)雜志《細(xì)胞》Cell）報(bào)道了這樣一段故事：

“當(dāng)真野裕之醫(yī)生走進(jìn)韓國(guó)國(guó)立首爾大學(xué)醫(yī)院的腫瘤病房，他驚訝地發(fā)現(xiàn)，那位幾天前還臥床不起的病人竟能走路并正在興致勃勃地打聽(tīng)當(dāng)?shù)刈詈玫牟损^。而不久前，這位日本病人因肺癌而難以呼吸和吞咽，臥床不起。他不得不從日本飛到韓國(guó)參加輝瑞新藥Crizotinb的臨床試驗(yàn)?！?

間變性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制劑Crizotinb的神奇療效代表了個(gè)體化靶向治療藥物的又一成功。

由于先天遺傳帶來(lái)某些基因亞型的不同，飽受同一種疾病折磨的兩個(gè)人接受同一種藥物治療，一位可能很快就恢復(fù)健康，而另一位可能需要每天服用更大劑量的同種藥片來(lái)對(duì)抗疾病，或飽受藥物副作用的折磨，還可能無(wú)法享受到藥物的福祉而病情久未有起色。

近年，源于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)成果的個(gè)體化醫(yī)學(xué)通過(guò)甄別基因生物標(biāo)記物，篩選合適的人群給予個(gè)性化的給藥治療，給我國(guó)制藥業(yè)帶來(lái)新的思考和變革方向。

臨床優(yōu)勢(shì)突出

用于HER-2基因呈陽(yáng)性的乳腺癌患者，上市已14年、2011年全球銷售收入達(dá)52.53億美元的赫賽汀仍然是當(dāng)前全球最暢銷的抗腫瘤藥，其成功打開(kāi)了全球制藥產(chǎn)業(yè)個(gè)體化醫(yī)學(xué)方向發(fā)展的時(shí)代大門。

阿斯利康的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）靶向藥物易瑞沙（吉非替尼）曾經(jīng)走過(guò)6年曲折的上市前臨床研究之路，直到2009年后，4項(xiàng)大規(guī)模Ⅲ期臨床研究才確證其對(duì)EGFR陽(yáng)性患者的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者人群的效果。易瑞沙的開(kāi)發(fā)過(guò)程啟示了研發(fā)人員，通過(guò)生物標(biāo)記物篩選合適的獲益人群，并將其納入臨床研究設(shè)計(jì)中將大大優(yōu)化臨床試驗(yàn)效率。

輝瑞開(kāi)發(fā)的Crizotinb則是個(gè)體化藥物激動(dòng)人心的新驚喜。其臨床試驗(yàn)并沒(méi)有包括服用安慰劑的對(duì)照組，醫(yī)生只納入ALK基因檢測(cè)陽(yáng)性（大約占?xì)W美肺癌病人的4%）的病人，卻能顯著快速地縮小腫瘤。在2011年12月5日，中國(guó)科技大學(xué)校友、華裔女科學(xué)家崔景榮博士憑借此項(xiàng)發(fā)明成果獲得第36屆年度美國(guó)國(guó)家發(fā)明大獎(jiǎng)。

Crizotinb是FDA6年內(nèi)首批的治療肺癌新藥，從NSCLC中發(fā)現(xiàn)ALK融合基因到FDA批準(zhǔn)僅耗時(shí)4年——自2011年3月30日該藥被FDA受理，到8月26日被FDA批準(zhǔn)，僅僅基于兩項(xiàng)無(wú)對(duì)照Ⅰ期和Ⅱ期研究數(shù)據(jù)（但同時(shí)，F(xiàn)DA要求輝瑞在藥物上市后進(jìn)一步驗(yàn)證其長(zhǎng)期生存益處）。如此快速的審批皆因該藥的顯著臨床療效，相對(duì)現(xiàn)有困境具有突出的臨床優(yōu)勢(shì)。Crizotinb作為個(gè)體化醫(yī)學(xué)的重要成果以創(chuàng)紀(jì)錄的速度通過(guò)FDA審批，也成為重新思考靶向治療藥物臨床試驗(yàn)的重要依據(jù)。

通常，藥物上市前需經(jīng)歷三期臨床試驗(yàn)，而采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)評(píng)估藥物耗時(shí)持久，花費(fèi)巨大。在沒(méi)有合適的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照治療藥物的時(shí)候，納入藥物反應(yīng)良好的生物標(biāo)記物陽(yáng)性亞組患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)如果能更好地證明達(dá)到治療終點(diǎn)時(shí)的療效，基于良好的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和具有說(shuō)服力的結(jié)果，也將贏得FDA的認(rèn)可，由此將大大加速靶向治療藥物的研發(fā)效率。

誠(chéng)然，今天個(gè)體化醫(yī)學(xué)對(duì)藥物治療的貢獻(xiàn)不僅僅應(yīng)用于靶向抗腫瘤藥物中。

干擾素聯(lián)合利巴韋林治療丙型肝炎，藥物的響應(yīng)與病毒的基因型以及患者白介素28的基因型有很大關(guān)系，根據(jù)此基因亞組的分型，還能預(yù)測(cè)患者是對(duì)治療響應(yīng)好而可以繼續(xù)目前治療，還是對(duì)治療響應(yīng)差需等待更好的治療方案，從而避免不必要的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和治療毒副作用。

個(gè)體化基因信息還能應(yīng)用于對(duì)藥物不良反應(yīng)的預(yù)測(cè)與易感人群的篩選排除。如治療癲癇藥物卡馬西平的主要不良反應(yīng)是藥疹及可能惡化至嚴(yán)重皮膚過(guò)敏反應(yīng)，當(dāng)前研究發(fā)現(xiàn)人類白細(xì)胞抗原HLA-B*1502的相關(guān)基因型與藥疹的發(fā)生有極顯著的相關(guān)性，在使用之前借助這一基因生物標(biāo)記物能有效預(yù)測(cè)患者不良反應(yīng)的發(fā)生，優(yōu)化藥物的臨床使用。

適合國(guó)人的個(gè)體化藥物

以個(gè)體基因生物標(biāo)記信息為參考，為患者選擇個(gè)體化的靶向治療藥物，是當(dāng)下全球制藥工業(yè)研發(fā)人員努力的方向。作為根植于中國(guó)市場(chǎng)的國(guó)內(nèi)藥企，在個(gè)體化醫(yī)學(xué)的浪潮下更要借此東風(fēng)破浪遠(yuǎn)航。

目前，全球創(chuàng)新藥的研發(fā)大多基于西方人群的基因特點(diǎn)，如EGFR陽(yáng)性突變?cè)跉W洲人群中的發(fā)生率大約是10%，但東亞人群發(fā)生率高達(dá)35%，使得以此生物標(biāo)記物為靶向的抗腫瘤藥在東亞國(guó)家中具有不可比擬的應(yīng)用價(jià)值。針對(duì)中國(guó)人群相關(guān)基因特點(diǎn)研發(fā)制定藥物治療方案、設(shè)計(jì)優(yōu)化臨床試驗(yàn)已是共識(shí)。如近日默沙東在北京建立中國(guó)人群心血管和代謝生物樣品庫(kù)就說(shuō)明了這一點(diǎn)。

2011年Crizotinb憑借其在ALK陽(yáng)性亞組NSCLC患者人群中的良好效果而快速通過(guò)FDA的審批引發(fā)人們新的思考，至少在靶向抗腫瘤領(lǐng)域，一些有識(shí)之士在呼吁臨床試驗(yàn)的初期階段采取對(duì)入組觀察病人相關(guān)基因型的預(yù)篩選來(lái)優(yōu)化臨床研究設(shè)計(jì)，聚焦準(zhǔn)確目標(biāo)，及時(shí)避免不成功藥物帶來(lái)不必要的時(shí)間和投資損失，并加速藥物評(píng)估時(shí)間。誠(chéng)然，這樣振奮人心的革新是基于FDA已有快速審批通道對(duì)創(chuàng)新藥物的鼓勵(lì)，但卻足以激發(fā)我國(guó)藥物審評(píng)機(jī)構(gòu)及研發(fā)機(jī)構(gòu)對(duì)變革的新思考。

目前，在廣州檢測(cè)EGFR呈現(xiàn)陽(yáng)性的NSCLC患者，醫(yī)保將承擔(dān)易瑞沙療程內(nèi)每月15，000元費(fèi)用中的14，000元。據(jù)當(dāng)?shù)蒯t(yī)生的一些說(shuō)法，這是醫(yī)保體系的一種嘗試，希望以此鼓勵(lì)和個(gè)人精確匹配的個(gè)體化治療的發(fā)展。這說(shuō)明通過(guò)精細(xì)的個(gè)體化醫(yī)療推動(dòng)有限的公共醫(yī)保資源的節(jié)約，將是未來(lái)國(guó)家醫(yī)保的發(fā)展趨勢(shì)，這無(wú)疑是制藥企業(yè)的新動(dòng)力。

基于FDA對(duì)靶向治療藥物和相搭配的診斷方法相關(guān)指導(dǎo)意見(jiàn)，輝瑞和雅培在Crizotinb上合作研發(fā)藥物和推出相應(yīng)的診斷試劑盒，同時(shí)提交審查并獲得FDA批準(zhǔn)是靶向治療領(lǐng)域首發(fā)性的創(chuàng)新。當(dāng)前，通過(guò)基因的診斷解決方案配合高效個(gè)體化藥物將是理想的商業(yè)模式。同時(shí)，隨著人類基因測(cè)序技術(shù)的不斷完善和優(yōu)化，幾年內(nèi)人類全基因測(cè)序成本將降低至1000美元以下。

來(lái)源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào) 作者：張杰

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