多只藥物處于臨床中后期 減肥藥欲東山再起？

21世紀(jì)，肥胖已成為最重要的公眾健康挑戰(zhàn)之一。肥胖與代謝綜合癥（心血管危險(xiǎn)因素，包括高血壓、脂肪代謝紊亂以及胰島素耐受性）密切相關(guān)，并可減少壽命。據(jù)估計(jì)，有2/3的美國(guó)人超重或肥胖，此外，隨著發(fā)展中國(guó)家越來(lái)越多的采用西方飲食和生活方式，肥胖病患者數(shù)量將進(jìn)一步增加。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全球范圍內(nèi)超重和肥胖人群已超過(guò)14億。

專家稱，持續(xù)降低至少5%的體重，可降低肥胖及與肥胖相關(guān)的心血管疾病和糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)表的指導(dǎo)，減少體重的5%只是減肥的最低標(biāo)準(zhǔn)，而臨床醫(yī)生和患者則有更高的期望，他們希望減肥效果更明顯，即至少減少體重的10%。在市場(chǎng)上可用的療效適中的藥物中，由于其耐受力差、安全性低、缺乏新療法等原因，在本質(zhì)上抑制了肥胖癥治療藥物的市場(chǎng)發(fā)展。而近年來(lái)的減肥藥紛紛退市風(fēng)波對(duì)該市場(chǎng)和新藥的開發(fā)更是雪上加霜。

然而，今年6月27日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)瑞士艾瑞納制藥公司（Arena）的減肥藥Belviq（lorcaserin，氯卡色林）上市，這是該局1999年以來(lái)首次批準(zhǔn)新減肥藥上市。7月17日，F(xiàn)DA再次批準(zhǔn)另一種減肥藥——Vivus公司的Qsymia（一種苯丁胺和托吡酯的混合緩釋劑）。此外，Orexigen制藥公司計(jì)劃明年公布其減肥藥Contrave心血管（CV）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估III期臨床試驗(yàn)中期數(shù)據(jù)，如果心血管風(fēng)險(xiǎn)控制達(dá)到預(yù)期，該公司將和合作伙伴武田制藥重新向FDA提交新藥申請(qǐng)（NDA）。對(duì)于近年來(lái)因安全問(wèn)題遭遇滑鐵盧的減肥藥領(lǐng)域，似乎正在面臨新一輪的東山再起。

滑鐵盧過(guò)去時(shí)

減肥藥的主要問(wèn)題在于其長(zhǎng)期安全性。過(guò)去40年內(nèi)，5種減肥藥因安全隱患而退出市場(chǎng)。其中，最著名的兩種藥物為惠氏公司已被輝瑞收購(gòu)的Pondimin（芬氟拉明）和Redux（右芬氟拉明）于1997年退出市場(chǎng)。由于這兩種藥物與含有芬氟拉明的“芬芬”復(fù)方藥物以超說(shuō)明書使用，復(fù)方療效顯著，因此取得了良好的銷售業(yè)績(jī)，不過(guò)，隨后發(fā)現(xiàn)這兩種藥物可增加心臟瓣膜病變風(fēng)險(xiǎn)，上市僅一年便退出市場(chǎng)。最近退市的減肥藥有雅培的Meridia/Reductil（西布曲明），由于可能引發(fā)心血管疾病于2010年退市；Servier公司的Mediator（苯氟雷司），由于可能引發(fā)心臟瓣膜病于2009年退市；賽諾菲的Acomplia（利莫那班），由于可能引發(fā)抑郁癥或自殺觀念于2008年退市；這些藥物也促使監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)一步提高警惕。

由于這些藥物的退市，在治療肥胖癥患者的過(guò)程中，醫(yī)生很難有更多治療選擇。使用最廣泛的芬特明，屬于安非他命的衍生物，數(shù)十年來(lái)因其價(jià)格低廉而非療效顯著或安全可靠而在使用。其他常用的減肥處方藥為脂肪酶抑制劑奧利司他（市場(chǎng)上的Xenical和非處方藥Alli），由于其外周性作用機(jī)制在腸腔內(nèi)，因此臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)其安全性更高。但是，由于奧利司他經(jīng)常會(huì)導(dǎo)致腸胃不適（如大便失禁或油性大便），也限制了其進(jìn)一步使用。不過(guò)，隨著西布曲明在歐洲的退市，奧利司他已成為該地區(qū)唯一可以用于減肥的藥物了。

而在我國(guó)市場(chǎng)，2009年1月，由于會(huì)引發(fā)心臟損害等嚴(yán)重不良反應(yīng)，SFDA要求在全國(guó)范圍內(nèi)，禁止生產(chǎn)銷售和使用鹽酸芬氟拉明片及其原料藥。2010年10月30日，SFDA發(fā)出通知，決定停止西布曲明制劑和原料藥在中國(guó)的生產(chǎn)、銷售和使用，已上市銷售的藥品，由生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)召回銷毀。這一紙通知，終結(jié)了以“曲美”為代表的西布曲明系列減肥藥在中國(guó)長(zhǎng)達(dá)10年的銷售歷史。有數(shù)據(jù)表明，西布曲明類產(chǎn)品在2008年已占國(guó)內(nèi)減肥藥市場(chǎng)份額的23%。在西布曲明退市后，有人認(rèn)為后西布曲明時(shí)代，奧利司他或成最大贏家。但如今回頭再看，受到化學(xué)減肥藥風(fēng)波和本身副作用的影響，奧利司他的銷量不升反降。據(jù)SFDA南方所的數(shù)據(jù)顯示，2011年國(guó)內(nèi)16個(gè)重點(diǎn)城市樣本醫(yī)院奧利司他用藥僅為1萬(wàn)元，而2007~2008年雖然也不高，但達(dá)到了百萬(wàn)元級(jí)別。而國(guó)內(nèi)減肥茶等保健產(chǎn)品似乎抓住化學(xué)藥的頹勢(shì)時(shí)機(jī)，瘋狂反撲。

調(diào)整生活方式（飲食和鍛煉）是最安全且最有效的減肥方法，但患者卻很難執(zhí)行。減肥手術(shù)可強(qiáng)行誘導(dǎo)病人改變生活方式并可使體重減少20%，但無(wú)法避免醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)且高昂費(fèi)用，因此遠(yuǎn)遠(yuǎn)無(wú)法達(dá)到安全、高效且藥物減肥治療可容忍的程度。

新藥曙光初現(xiàn)

盡管目前有200多種化合物已在進(jìn)行臨床前或臨床開發(fā)，但在過(guò)去5年內(nèi)，只有少部分藥物在臨床試驗(yàn)中有所進(jìn)展并提交至監(jiān)管機(jī)構(gòu)審評(píng)。其中兩種減肥藥是Vivus公司的Qsymia（芬特明+托吡酯固定劑量組合，以前叫Qnexa）和Orexigen/武田的Contrave（安非他酮+納曲酮固定劑量組合）。這兩種藥物均為不同化合物的固定組合物，這些化合物在單獨(dú)治療肥胖癥時(shí)療效有限，但一起使用時(shí)會(huì)產(chǎn)生協(xié)同作用。第三種藥物為艾瑞納制藥公司/衛(wèi)材的Belviq（氯卡色林），它是一種5-羥色胺受體激動(dòng)劑，該激動(dòng)劑對(duì)5-羥色胺受體5-HT2C具有高度選擇性。氯卡色林可調(diào)節(jié)食欲，是右芬氟拉明和芬氟拉明的一種代謝物，可激活5-HT2B受體，該受體在心臟瓣膜組織表達(dá)水平較高，因此可能導(dǎo)致心臟瓣膜??；氯卡色林對(duì)5-HT2C的選擇性是5-HT2B的100倍。FDA對(duì)這三種藥物進(jìn)行了大量審評(píng)。

FDA于今年6月27日和7月17日分別批準(zhǔn)通過(guò)了Belviq和Qsymia，暗示在肥胖藥物安全性評(píng)價(jià)方面?zhèn)戎攸c(diǎn)由減肥效果轉(zhuǎn)向潛在安全性和耐受性。由FDA要求Contrave進(jìn)行的10000名患者心血管試驗(yàn)正在進(jìn)行中，但如果安全性數(shù)據(jù)良好，F(xiàn)DA則考慮批準(zhǔn)。這三種藥物中，Qsymia的效果最接近醫(yī)生和病人的期待，可使體重減少10%。但是，成分中的托吡酯具有出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)（唇裂或腭裂），增加劑量則可引發(fā)嗜睡癥以及感覺(jué)異常。針對(duì)Qsymia建立的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和減災(zāi)對(duì)策（REMS），包括對(duì)育齡患者進(jìn)行每月孕檢，以及在專門的郵購(gòu)藥店配發(fā)等。相反，Belviq安全性更高，耐受性更好，但平均減重只能達(dá)到3%~4%。而依據(jù)美國(guó)緝毒署的化合物申請(qǐng)日程，Qsymia有可能于2012年底前上市，目前處于待生產(chǎn)狀態(tài)，Belviq將于2013年年初上市。

另外一種處于晚期研究階段，并有望在未來(lái)10年進(jìn)一步擴(kuò)充減肥藥市場(chǎng)的藥物是諾和諾德的一種注射用抗糖尿病藥Victoza利拉魯肽，該藥物目前已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)人數(shù)超過(guò)5000人。

因此，以上四種新藥物（Qsymia，Belviq，Contrave和Victoza）肩負(fù)著擴(kuò)充減肥藥物市場(chǎng)的重任，預(yù)計(jì)到2021年，減肥藥的銷售額將從2011年的3.59億美元增加至24億美元。

來(lái)源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào) 作者：伊遙

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