無菌藥品藥企新版GMP認(rèn)證補缺攻堅

新版GMP認(rèn)證三年緩沖期已經(jīng)過半，通過認(rèn)證的企業(yè)僅占10％，后期壓力凸顯。對無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)來說，不但要加速技術(shù)改造進(jìn)程，去年在實施中遇到的問題也需要在今年集中解決。

日前，由中國醫(yī)藥設(shè)備工程協(xié)會主辦、派克漢尼汾承辦的“過濾及滅菌驗證培訓(xùn)班”在成都舉行，為制藥企業(yè)解決新版GMP認(rèn)證實施過程中的難關(guān)疑點提供智力支持，幫助制藥企業(yè)盡快達(dá)到新版GMP要求。

面臨難題

截至今年9月21日，我國共核發(fā)新版藥品GMP證書518張，其中國家局核發(fā)112張，省局核發(fā)404張。而目前全國共有1247家無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)、4462條無菌藥品生產(chǎn)線。從該數(shù)據(jù)來看，無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)通過新版GMP認(rèn)證的僅為10％左右。

據(jù)國家局年初在全國范圍內(nèi)做的一項摸底調(diào)查，大約有1/5的企業(yè)計劃在2012年底前獲得新版藥品GMP證書；大約3/5計劃在2013年內(nèi)獲得新版藥品GMP證書；大約1/5預(yù)計2014年以后獲得新版藥品GMP證書或尚未制定認(rèn)證計劃或計劃放棄認(rèn)證。

“至今尚未申請或通過的企業(yè)，有的可能對新版GMP的學(xué)習(xí)還不夠透徹，未充分意識到實施新版GMP的重要性。有的可能遇到了一些技術(shù)難題，還需要多參加培訓(xùn)學(xué)習(xí)。”一位參加培訓(xùn)的企業(yè)代表向記者坦言，“后程大家都扎推申請，壓力更大?！?

在無菌藥品的生產(chǎn)過程中，過濾及滅菌是無菌保障的重要環(huán)節(jié)，也是新版GMP檢查中遇到問題最多的地方之一。

四川科倫實業(yè)集團副總裁葛均友認(rèn)為，無菌藥品的生產(chǎn)質(zhì)量控制有兩個關(guān)鍵要點：一是無菌，不能有活的微生物；二是無微粒。貫穿于藥品生產(chǎn)全過程的質(zhì)量控制體系需要圍繞這些要點來進(jìn)行設(shè)計。

國家局藥品認(rèn)證管理中心曾對申請新版GMP認(rèn)證的大容量注射劑企業(yè)現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷項進(jìn)行了統(tǒng)計。結(jié)果顯示，質(zhì)量控制與質(zhì)量保證類缺陷最多，約占總?cè)毕荼壤?4%；其次為設(shè)備和文件管理，分別約占總?cè)毕荼壤?5%和13%；廠房設(shè)施約占總?cè)毕荼壤?1%；生產(chǎn)管理、機構(gòu)人員、確認(rèn)驗證分別約占總?cè)毕莸?%、8%、8%；物料與產(chǎn)品約占6%；在產(chǎn)品發(fā)運與召回、委托檢驗與委托生產(chǎn)、自檢等方面也有一定的缺陷，但數(shù)量較少。

質(zhì)量控制與質(zhì)量保證方面的缺陷主要在對構(gòu)成質(zhì)量管理體系的要素掌握理解不充分，如對于偏差的處理僅僅進(jìn)行簡單的處置，沒有尋找出導(dǎo)致偏差發(fā)生的根本原因；部分屬于變更管理的變化沒有按照自身制定的操作規(guī)程要求進(jìn)行處理；對于趨勢分析、年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析等工具應(yīng)用不熟練，沒有進(jìn)行仔細(xì)的梳理、分析，從而全面地促進(jìn)質(zhì)量管理體系的不斷改進(jìn)和自我完善。

而確認(rèn)與驗證的缺陷多集中于方案制定（范圍和程度須經(jīng)風(fēng)險評估確定）并嚴(yán)格實施和報告、記錄以及歸檔。

攻堅實施

“新版GMP要求的都是企業(yè)必須做到的。從這一兩年的情況看，企業(yè)實施新版藥品GMP的相對薄弱之處，一是驗證，新版GMP對驗證的要求更加嚴(yán)格，企業(yè)制定用戶需求涉及的新東西更多；二是偏差和變更管理，涉及到偏差發(fā)生后的原因調(diào)查以及整改?！比A瑞制藥生產(chǎn)部副經(jīng)理劉曉向記者表示。

過濾技術(shù)專家、派克漢尼汾流體傳動產(chǎn)品（上海）有限公司過濾器部門高級應(yīng)用工程師葉璇指出，僅僅通過生產(chǎn)過程中對終產(chǎn)產(chǎn)品的檢測和測試并不能完全保證產(chǎn)品質(zhì)量，每步生產(chǎn)工藝都需經(jīng)嚴(yán)格控制才能保證終產(chǎn)產(chǎn)品符合質(zhì)量屬性要求。

“比如終端用戶在液體過濾工藝驗證中需要考慮3個主要方面：一是濾心的釋出，要考慮是否有可溶性或不溶性雜質(zhì)從濾芯遷移到料液中；二是物理參數(shù)，濾芯的最大操作參數(shù)，能夠影響到濾芯、影響到濾芯的完整性進(jìn)而影響其細(xì)菌截留能力。這些參數(shù)包括SIP/CIP、△p、接觸時間、溫度等；三是細(xì)菌截留能力，濾芯在工藝條件下對細(xì)菌的截留能力?！?

在滅菌工藝方面，大部分輸液企業(yè)選用大容積水浴式滅菌柜，但它也存在風(fēng)險?！皽缇裱b載量加大后，最主要的風(fēng)險來自于窖加大后帶來溫度分布不均，而溫度分布的均勻性是靠噴淋水的均勻來保證的。所以設(shè)計的關(guān)鍵應(yīng)當(dāng)是如何保證水量的均勻分配。”中國醫(yī)藥設(shè)備工程協(xié)會專家委員會專家徐敏鳳指出。

據(jù)悉，中國醫(yī)藥設(shè)備工程協(xié)會已制定《水浴式滅菌柜選型用戶需求》，用以指導(dǎo)藥廠科學(xué)合理選擇滅菌柜，通過技術(shù)和風(fēng)險角度評價大體積滅菌柜的可行性，也以此為契機，從根本上改變滅菌柜采購和使用的隨意性。

“實際上，有經(jīng)驗的供應(yīng)商可以幫助客戶按照法規(guī)的要求實現(xiàn)工藝的驗證，技術(shù)上可以克服，還是資金投放的問題。另外，對一些銷量大的產(chǎn)品，一邊要進(jìn)行GMP改造，一邊要保證市場供應(yīng)，也不容易。比如某些大輸液，進(jìn)行改造可能意味著數(shù)月的停產(chǎn)，如果產(chǎn)品供不上，可能意味著將市場拱手相讓。”一位業(yè)內(nèi)人士表示。

深圳立健藥業(yè)副總經(jīng)理高春花指出，GMP是規(guī)范，而非標(biāo)準(zhǔn)。它規(guī)定了要做什么，但沒有規(guī)定怎么做。要從被動轉(zhuǎn)向主動，得轉(zhuǎn)變觀念，注重GMP實施的有效性，多從患者的角度去考慮研發(fā)和生產(chǎn)?！靶掳鍳MP是個開放的規(guī)范體系，企業(yè)應(yīng)認(rèn)真學(xué)習(xí)，領(lǐng)會其內(nèi)涵；主動進(jìn)行內(nèi)部自檢，找出差距；確定方向，積極實施。”

質(zhì)量控制與質(zhì)量保證方面的缺陷主要在對構(gòu)成質(zhì)量管理體系的要素掌握理解不充分，而確認(rèn)與驗證的缺陷多集中于方案制定（范圍和程度須經(jīng)風(fēng)險評估確定）并嚴(yán)格實施和報告、記錄以及歸檔。

來源：醫(yī)藥經(jīng)濟報 作者：王霞

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