抗生素市場大幅跳水 莫西沙星逆境生長

在2011年抗生素專項整治的大環(huán)境下，抗感染類藥物“全軍”銷售規(guī)模縮水：頭孢、青霉素、大環(huán)內(nèi)酯類明顯下降，喹諾酮類在抽樣城市樣本醫(yī)院銷售中更是下降了22.68%，成為抗生素中降幅最大的類別。

然而，在誕生了多顆“明星”產(chǎn)品的喹諾酮類藥物中，人們發(fā)現(xiàn)，相比降聲一遍的抗生素市場，第四代超廣譜抗感染藥物莫西沙星在2011年的醫(yī)院銷售市場上僅有輕微的下降。有行家預言，這或許是喹諾酮類藥物開發(fā)的最后一塊“寶地”。

明星“家族”

在抗感染藥物領域，以青霉素、頭孢為代表的β-內(nèi)酰胺類等來源于天然產(chǎn)物及其半合成的藥物一直占據(jù)主流地位；而化學合成類的抗菌藥物主要有：磺胺類、喹諾酮類、甲氧芐啶類等，其中喹諾酮類是目前在臨床上惟一一類可與前者相提并論的全合成抗菌藥。

喹諾酮類（4-quinolones），又稱吡酮酸類或吡啶酮酸類，是人工合成的含4-喹諾酮基本結(jié)構(gòu)，對細菌DNA螺旋酶具有選擇性抑制作用的抗菌藥物。從上世紀60年代喹諾酮類被開發(fā)上市以來，按照先后順序及抗菌性能的不同，共分為四代。

最新第四代喹諾酮類與前三代藥物在結(jié)構(gòu)修飾上相比，主要是：喹諾酮母核8位碳原子引入8-甲氧基，有助于加強抗厭氧菌活性；而7位上的氮雙氧環(huán)結(jié)構(gòu)則加強了抗革蘭陽性菌活性并保持原有的抗革蘭陰性菌的活性，不良反應更小，但價格較貴。其對革蘭陽性菌，厭氧菌包括脆弱擬桿菌，典型病原體如肺炎支原體、肺炎衣原體、軍團菌以及結(jié)合分支桿菌的作用增強。多數(shù)產(chǎn)品半衰期延長。代表型藥物有莫西沙星和加替沙星。

喹諾酮類產(chǎn)品“家族”中在目前市場上較活躍的有將近20只產(chǎn)品，排名前5位的份額合計超過90%。從抽樣城市樣本醫(yī)院的產(chǎn)品銷售金額排序上看，左氧氟沙星一直是“寶刀不老”而排在第一位；莫西沙星在2007年超越加替沙星后排到第2位，市場規(guī)模僅次于左氧氟沙星。其他產(chǎn)品目前份額都比較小，如帕珠沙星等產(chǎn)品曾一度增長較快，但都沒能持續(xù)下去，其原因一方面是產(chǎn)品在臨床上缺乏顯著優(yōu)點，另外就是眾多國產(chǎn)品牌“一轟而上”，同質(zhì)化競爭嚴重，沒能在樣本醫(yī)院市場形成優(yōu)勢。特別是第四代的加替沙星，還面臨著安全性問題，規(guī)模不斷萎縮。

逆勢前進

在喹諾酮類大類中，誕生多顆“明星”的一類抗生素，從上世紀的環(huán)丙沙星、氧氟沙星，到左氧氟沙星，以及后來的第四代加替沙星。但是這些產(chǎn)品的市場都被國產(chǎn)品占領，一些品種還受到安全性問題的困擾，現(xiàn)在只剩莫西沙星最后這顆“鉆石”了。

從增長率來看，2011年，喹諾酮類中，各品種幾乎都明顯下降，而莫西沙星的下降幅度相對最小，同比略下降了0.78%，而國產(chǎn)自主研發(fā)的安妥沙星因為正處于成長期，所以保持了較快的增長。

莫西沙星是1999年由德國拜耳公司研制的超廣譜喹諾酮類抗感染藥物。該產(chǎn)品首先在德國上市，1999年12月10日通過FDA審批，商品名“Avelox”，目前已在世界許多國家和地區(qū)用于臨床。2003年4月，愛爾康公司開發(fā)的莫西沙星滴眼劑也獲FDA批準上市。許多文獻介紹，莫西沙星與克拉霉素、頭孢呋辛、左氧氟沙星臨床對照，在抗感染方面具有更大的優(yōu)勢。

莫西沙星雖然上市時間不長，但是優(yōu)良的作用機制帶動了其市場銷售，尤其在呼吸道細菌性感染、慢性支氣管炎急性細菌性發(fā)作、阻塞性肺病、社區(qū)獲得性肺炎治療中表現(xiàn)出顯著效果，其強大的細胞組織穿透力得到了醫(yī)生、患者的認可，從而在產(chǎn)品上市的第二年獲得了1.22億美元的良好收益，2003年增長到3.38億美元，已成為全球十分搶眼的藥物。

原料中間體先行

作為第四代喹諾酮類的代表產(chǎn)品，莫西沙星的結(jié)構(gòu)特點除了8位碳原子引入8-甲氧基，有助于加強抗厭氧菌活性外，7位上的氮雙氧環(huán)結(jié)構(gòu)引入“芐基-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷”，增強了抗革蘭氏陽性需氧菌活性，并使其不產(chǎn)生明顯的光毒性，增加了溶解度，減少了形成結(jié)晶尿的風險。

上述7位上的側(cè)鏈：S,S-8-芐基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷（莫西沙星側(cè)鏈），是莫西沙星合成過程中的關鍵中間體，也是一種具有光學活性的手性中間體，因此，在生產(chǎn)過程中需要拆分工藝，從而帶來成本和技術(shù)難度。特別是原研廠拜耳公司對莫西沙星申請了各種專利保護，近幾年國內(nèi)雖然在該中間體開發(fā)生產(chǎn)方面已經(jīng)有很大的突破，但進一步原料的開發(fā)和銷售受到制約，一直以來的的銷售渠道仍然是以該側(cè)鏈的出口為主。國內(nèi)曾經(jīng)在2009～2010年有少量原料藥出口，出口廠家為南京仕浪藥業(yè)。但2011年拜耳對其提請了專利侵權(quán)的申述，最終以仕浪藥業(yè)停止生產(chǎn)銷售，并進行賠償為結(jié)果。

隨著拜耳公司申請的莫西沙星的中間體和原料藥的各項專利將在2013年1月開始陸續(xù)到期，國內(nèi)仿制產(chǎn)品的申報如火如荼，已經(jīng)在工藝技術(shù)上取得突破的國產(chǎn)藥物上市在即。

截至2012年9月份，國內(nèi)已經(jīng)有20多家機構(gòu)申報，其中申請新藥臨床研究的有17家，新藥試生產(chǎn)的9家。主要申報劑型以注射液居多，包括葡萄糖注射液等，片劑則較少，而原料申報是最多的。

在最新的2012年各地發(fā)布的“抗菌藥物臨床應用分級管理目錄”中，莫西沙星大都被列為“限制使用級”，發(fā)展空間與過去幾年無法相比。目前雖然已經(jīng)有17家至多進行申報，但在目前的新版GMP和新藥注冊審批嚴格制度下，可能會有2~3家能夠獲得資格，去競爭抗生素領域中難得的一個產(chǎn)品領域，但在目前的政策環(huán)境和拜耳公司強大的營銷背景下，國產(chǎn)企業(yè)的業(yè)績預期不會太大。相比之下，該產(chǎn)品原料和中間體出口空間較大，成為國產(chǎn)莫西沙星原料及中間體的主要出路。

來源：健康網(wǎng) 作者：雷光宇 吳惠芳

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