靶向藥物成黑色素瘤治療新趨勢(shì)

黑色素瘤，是腫瘤的一種，主要分布于皮膚表面，也是皮膚癌的前期癥狀，死亡率高。目前，黑色素瘤在全球的發(fā)病呈逐年上升趨勢(shì)，每年有十余萬(wàn)新診斷病例，雖然早期治療效果較好，但是，極易出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，一旦患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，進(jìn)展迅速，預(yù)后效果極差。長(zhǎng)期以來(lái)，進(jìn)展期黑色素瘤一直是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域無(wú)法攻克的堡壘，傳統(tǒng)的化療或放療幾乎無(wú)能為力。但最近幾年來(lái)，黑色素瘤的基礎(chǔ)研究及臨床研究突飛猛進(jìn)，尤其是2011年以來(lái)，美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）相繼批準(zhǔn)了兩項(xiàng)用于晚期黑色素瘤的治療新藥，還有一些臨床研究發(fā)現(xiàn)的其他治療手段與藥物，其有效率與生存期都較以前有了顯著的改善，治療手段與理念都在向新的方向發(fā)展。日前，由北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院腎癌黑色素瘤內(nèi)科主辦，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）協(xié)辦的2012年北京國(guó)際黑色素瘤會(huì)議，邀請(qǐng)了國(guó)外15位享譽(yù)盛名的專家前來(lái)進(jìn)行學(xué)術(shù)報(bào)告和研討。

國(guó)內(nèi)C-Kit突變黑色素瘤靶向治療獲得突破

國(guó)內(nèi)的黑色素瘤研究在最近幾年取得了很大的進(jìn)展，主要表現(xiàn)在對(duì)C-Kit突變黑色素瘤的個(gè)體化靶向治療研究，這是國(guó)際上同類研究中最大宗的研究，明確了該靶向治療的價(jià)值和意義。由國(guó)內(nèi)多家中心合作，開(kāi)展了達(dá)卡巴嗪聯(lián)合血管內(nèi)皮抑素治療晚期黑色素瘤的多中心隨機(jī)雙盲研究。

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)、腎癌黑色素瘤內(nèi)科主任郭軍教授介紹說(shuō)，我國(guó)的黑色素瘤基礎(chǔ)和臨床研究起步都比較晚，還存在許多問(wèn)題，如基礎(chǔ)研究開(kāi)展不足，發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)不夠，臨床治療不規(guī)范，包括病理的診斷信息單一、輔助治療及晚期患者治療方式混亂等，這些都是需要不斷改進(jìn)和推動(dòng)的。在臨床上，由于某些原因一些國(guó)際臨床試驗(yàn)不能在中國(guó)開(kāi)展，使得我們很難及時(shí)參與國(guó)際多中心大規(guī)模臨床試驗(yàn)，失去了一些發(fā)展機(jī)會(huì)。

“在黑色素瘤類型中，亞洲的黑色素瘤最常見(jiàn)的亞型為肢端和黏膜黑色素瘤，因而，我們有可能對(duì)這兩個(gè)領(lǐng)域進(jìn)行深入的研究。根據(jù)國(guó)內(nèi)學(xué)者的研究報(bào)告，這兩種類型的黑色素瘤中C-Kit基因變異率明顯高于其他亞型，約19%。而高加索人的表淺擴(kuò)散型黑色素瘤C-Kit變異率只有1.5%，這就為我們提供了研究的方向?！惫娬f(shuō)。

靶向藥物與免疫聯(lián)合治療成研究重點(diǎn)

在國(guó)際上，惡性黑色素腫瘤治療近年來(lái)取得了不少進(jìn)展，尤其一些基因突變的患者，以個(gè)性化靶向治療可能獲得過(guò)去難以想象的治療效果。但也面臨一些問(wèn)題，如個(gè)體化靶向治療，從最初非常有效到最后不可避免的出現(xiàn)耐藥；還有無(wú)基因突變的患者，應(yīng)該如何選擇治療，另外，有一些特殊部位的黑色素瘤專業(yè)治療，黑色素瘤轉(zhuǎn)移及肝轉(zhuǎn)移的治療等等，都是黑色素瘤診療中突出的難題。

如何解決這些問(wèn)題，需要新藥研究及新的治療模式出現(xiàn)。如采用靶向藥物聯(lián)合，或靶向治療與免疫聯(lián)合等，是否能夠克服耐藥，進(jìn)一步提高療效，延長(zhǎng)患者總生存率均需要進(jìn)一步的研究。

目前，BRAF抑制劑已成為黑色素瘤靶向治療的基石。悉尼大學(xué)醫(yī)學(xué)院的RichardKefford教授介紹說(shuō)，在大部分皮膚黑色素瘤中都存在著MAP激酶通路的激活，而BRAF基因突變則存在于50%—60%的轉(zhuǎn)移性腫瘤中。在澳大利亞，約80%的患者存在V600E突變，而15%—20%的患者為V600K突變，后者在北歐相對(duì)較少。

他的研究成果顯示，作為BRAF突變抑制劑，vemurafenib和dabrafenib對(duì)大部分BARF突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者都有療效。在給予BARF抑制劑的幾天之內(nèi)，腫瘤的糖代謝就受到抑制，而患者的整體狀況及癥狀控制則迅速改善，有效率可達(dá)50%—60%，患者中位無(wú)進(jìn)展生存期可達(dá)6—7個(gè)月。同樣，MEK抑制劑治療黑色素瘤也有療效，早期證據(jù)顯示其在BRAF突變的腫瘤中活性較高。對(duì)于未使用過(guò)MAPK抑制劑的BARF突變患者，tram（GSK1120212）可獲得22%—25%的有效率。

郭軍指出，BRAF抑制劑與MEK抑制劑聯(lián)合應(yīng)用于BRAFV600E突變型晚期黑色素瘤的開(kāi)放標(biāo)簽III期臨床結(jié)果已經(jīng)于今年9月29日在線發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，證實(shí)了BRAF抑制劑與MEK抑制劑的聯(lián)合，較單藥的BRAF使用療效要好，可用延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。他說(shuō)：“下一步，有關(guān)靶向治療與免疫治療的聯(lián)合應(yīng)用，初步的試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示兩者聯(lián)合后療效更佳，結(jié)果值得期待。”

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