進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良藥物研究取得進(jìn)展

最近一項(xiàng)研究顯示用于治療勃起功能障礙和肺動(dòng)脈高壓的藥物他達(dá)拉非（希愛力，禮來(lái)公司還可糾正Becker型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（BMD）男性前臂活動(dòng)時(shí)血流異常。發(fā)表在11月28日《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志的一項(xiàng)概念驗(yàn)證試點(diǎn)研究[ Sci Transl Med 2012 Nov 28;4162:162ra155 ]顯示，他達(dá)拉非治療可緩解功能性肌肉缺血，使一小部分BMD男性肌肉血流量恢復(fù)正常。

研究者稱，“ Becker和Duchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良癥患者有沒有特異性療法，因此患者對(duì)新療法非?？释?。但以雙盲的方式，科學(xué)的評(píng)估這種藥物非常重要”。該研究的研究者之一Victor博士說， “根據(jù)我們的研究，肌肉萎縮癥患者可能會(huì)要求醫(yī)生開據(jù)他達(dá)拉非藥物，我對(duì)此比較關(guān)注?！彼f：“我們尚未發(fā)現(xiàn)隨時(shí)間發(fā)展的持續(xù)性影響?！比欢?，研究人員推測(cè)，使用該藥物可減少肌肉損傷，而這可能會(huì)延緩BMD進(jìn)程。

BMD和更為普遍和嚴(yán)重的Duchenne進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）均為X-連鎖疾病，均可影響細(xì)胞骨架蛋白抗肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白。BMD患者壽命正常，但可發(fā)展為漸進(jìn)性肌萎縮，許多患者發(fā)展為心肌病。抗肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白可將其他蛋白固定在肌膜上。其中包括神經(jīng)元型一氧化氮合酶抑制劑亞型（nNOSμ）肌特異性剪接變異型，該變異型可預(yù)防肌肉運(yùn)動(dòng)損傷和疲勞。

在正常的運(yùn)動(dòng)過程中，可通過一種稱之為功能性交感神經(jīng)血管收縮的適應(yīng)性反應(yīng)，來(lái)計(jì)數(shù)器局部&alPHa;-腎上腺素能血管收縮，用于對(duì)運(yùn)動(dòng)的骨骼肌進(jìn)行血流灌注。但是，DMD和BMD中殘余的nNOSμ可能在細(xì)胞質(zhì)中，而不是肌膜。研究人員推測(cè)這種藥物可能會(huì)動(dòng)員細(xì)胞質(zhì)中的nNOSμ從而發(fā)揮作用。他達(dá)拉非和西地那非（萬(wàn)艾可，輝瑞公司）均可抑制磷酸二酯酶5，而磷酸二酯酶5可分解3''，5''環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）----血管平滑肌下游一氧化氮靶點(diǎn)。這些藥物可延長(zhǎng)cGMP半衰期，可補(bǔ)償 nNOSμ的不足或錯(cuò)置。

研究人員進(jìn)行進(jìn)行了2項(xiàng)實(shí)驗(yàn)。首先，進(jìn)行了一項(xiàng)病例對(duì)照研究，對(duì)10例BMD患者以及7例嚴(yán)重程度匹配對(duì)照的年齡，BMI，血壓，心率，左室射血分?jǐn)?shù)進(jìn)行比較。試者使用測(cè)力計(jì)進(jìn)行了輕度節(jié)奏性握力試驗(yàn)，并進(jìn)行下體負(fù)壓（LBNP）（一種強(qiáng)化心血管系統(tǒng)技術(shù)）測(cè)試。下體負(fù)壓是指將下肢置于一個(gè)負(fù)壓倉(cāng)內(nèi)，模擬輕度體位壓力，從而引起交感神經(jīng)血管收縮反射性增加。研究人員利用近紅外光譜技術(shù)測(cè)量前臂肌肉氧合血紅蛋白（Hb）和肌紅蛋白（Mb）的下降。

休息時(shí)，病例組和對(duì)照組的前臂肌氧含量相同。LBNP且前臂運(yùn)動(dòng)時(shí)，對(duì)照組肌氧含量下降變緩，但BMD患者則未變緩，這提示該疾病存在肌肉缺血。

接下來(lái)，在一項(xiàng)雙盲，隨機(jī)，安慰劑對(duì)照交叉試驗(yàn)中，每名患者一次口服20mg的他達(dá)拉非或安慰劑，2周洗脫期后，服用與上次不同的另一種藥。然后，研究人員對(duì)每次治療后的交感神經(jīng)血管收縮進(jìn)行評(píng)估。他們發(fā)現(xiàn)9例BMD患者中8例使用他達(dá)拉非后，交感神經(jīng)血管收縮恢復(fù)正常。

具體來(lái)說，LBNP時(shí)，該藥物可降低BMD患者肌氧含量52％±12％（HbO2 + MbO2 變化，休息時(shí)-17％±2％，握力試驗(yàn)時(shí)-9％±2％；P <0.01）。未發(fā)生不良反應(yīng)。

研究人員得出結(jié)論稱，這項(xiàng)研究表明，運(yùn)動(dòng)時(shí)nNOSμ對(duì)肌膜的限制對(duì)交感神經(jīng)血管收縮而言非常重要，具有實(shí)用意義。

Victor博士說：“研究結(jié)果能轉(zhuǎn)化為具有臨床意義的療效嗎？該藥物能減緩病程嗎？這是一個(gè)關(guān)鍵的問題。這就是我們接下來(lái)要努力的方向?！彼a(bǔ)充說，研究結(jié)果也可延伸到更廣泛的患者人群，其中可能包括肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良或肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥早期患者。

這項(xiàng)研究的局限性包括病例對(duì)照研究中缺乏BMD對(duì)照;排除心肌病患者，這些患者均可能對(duì)某些突變具有選擇性；僅進(jìn)行了一個(gè)劑量評(píng)估以及僅檢測(cè)了前臂的反應(yīng)。

肌肉萎縮協(xié)會(huì)研究副主管Sanjay Bidichandani博士說，這項(xiàng)研究，進(jìn)一步支持FDA批準(zhǔn)的PDE5A抑制劑（如他達(dá)拉非和西地那非作為BMD治療藥物）的使用。Bidichandani 博士說，“這些結(jié)果令人鼓舞，并表明還需進(jìn)行更大規(guī)模的試驗(yàn)來(lái)評(píng)估對(duì)BMD肌肉力量及疾病進(jìn)展的臨床作用。”

來(lái)源：藥品資訊網(wǎng)信息中心

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