新藥研發(fā)投入增大 看研發(fā)的奇幻漂流瓶

　　近日，國家統(tǒng)計(jì)局、科技部、財(cái)政部公布的2011年全國科技經(jīng)費(fèi)投入統(tǒng)計(jì)公報(bào)顯示，醫(yī)藥制造業(yè)中規(guī)模以上工業(yè)企業(yè)的R&D經(jīng)費(fèi)投入為211.2億元，投入強(qiáng)度與國內(nèi)生產(chǎn)總值之比約1.46%，位列全行業(yè)的第3位。如果算工業(yè)生產(chǎn)總值，制藥業(yè)在各行業(yè)工業(yè)生產(chǎn)總值占比不算大，但這樣一個(gè)行業(yè)的研發(fā)投入強(qiáng)度卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于一般產(chǎn)業(yè)。

　　此前，中國工程院院士、全國人大常委會副委員長桑國衛(wèi)在分析國際新藥研發(fā)的若干趨勢時(shí)表示，目前藥物的研究方向是“更有效、更安全、更具有預(yù)測性、更快捷”。

　　正是因?yàn)獒t(yī)藥領(lǐng)域的創(chuàng)新顯得更緩慢、更艱難，而一種新的分子機(jī)制被提出后的驗(yàn)證過程也更漫長，這就需要研發(fā)者對未來看得更加長遠(yuǎn)。

　　1.研發(fā)熱切入：生物標(biāo)記物

　　利用生物信息學(xué)將生物樣本中的信息轉(zhuǎn)變?yōu)閿?shù)字信息，以及在盡量小的生物樣本中利用盡量少的標(biāo)志物得到足夠信息，是目前腫瘤生物標(biāo)志物的兩個(gè)發(fā)展趨勢。

　　“目前，F(xiàn)DA要求藥物在申請臨床研究時(shí)，同步提交選擇敏感病人的診斷試劑盒。而FDA正在審批的候選藥物中25%附有個(gè)體化藥物特征的生物標(biāo)志物?！敝袊こ淘涸菏慷〗≡诓痪们暗难葜v中表示。

　　尋找和發(fā)現(xiàn)有價(jià)值的生物標(biāo)志物，根據(jù)已有生物標(biāo)志物進(jìn)行藥物研發(fā)，已經(jīng)成為目前研究的一個(gè)重要熱點(diǎn)，尤其是在腫瘤等重大疾病領(lǐng)域。

　　科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，腫瘤在生長過程中經(jīng)過多次分裂增殖，其子細(xì)胞呈現(xiàn)出分子生物學(xué)或基因方面的改變，從而使腫瘤的生長速度、侵襲能力、對藥物的敏感性、預(yù)后等各方面產(chǎn)生差異。這是因?yàn)槟[瘤的高度異質(zhì)性，或者可以說異質(zhì)性是惡性腫瘤的特征之一。同種類型的腫瘤具有不同的亞型，同種亞型還有不同的分子分型比如已發(fā)現(xiàn)的腺癌約有15種分型，鱗狀細(xì)胞癌有5種分型等。

　　上述異質(zhì)性為腫瘤的治療帶來了巨大挑戰(zhàn)。人們試圖通過不同的亞型對病人進(jìn)行區(qū)分以改善療效，或找到該病的特異性分子機(jī)制、信號通路等，以研究相應(yīng)的靶向藥物。這種特定的分子機(jī)制、信號就是生物標(biāo)志物。

　　簡單來說，生物標(biāo)志物就是一種可供客觀測定和評價(jià)的特定信號指標(biāo)。它可以是細(xì)胞分子結(jié)構(gòu)和功能的變化，可以是某一生化代謝過程的變化，或生成異常的代謝產(chǎn)物或其含量，也可以是某一生理活動(dòng)或某一生理活性物質(zhì)的異常表現(xiàn)，通過對它的測定，可以獲知機(jī)體當(dāng)前所處的生物學(xué)過程中的進(jìn)程。

　　據(jù)相關(guān)介紹，目前已有不少成功的生物標(biāo)志物使用案例。比如HER2原癌基因人類表皮生長因子受體2基因，即c-erbB-2基因，定位于染色體17q12-21.32上，編碼相對分子質(zhì)量為185000的跨膜受體樣蛋白，具有酪氨酸激酶活性。機(jī)體的一些正常細(xì)胞表面也有HER2表達(dá)，這些HER2基因?qū)⑸L信號從細(xì)胞外發(fā)送至細(xì)胞內(nèi)，告訴細(xì)胞進(jìn)行生長和分裂。如果HER2過度表達(dá)，患者癌細(xì)胞有太多的HER2蛋白出現(xiàn)在這些癌細(xì)胞表面，就將刺激癌細(xì)胞瘋狂增長。超過正常數(shù)量的HER2在相關(guān)檢測中呈陽性，HER2表達(dá)陽性的乳腺癌患者通常病程進(jìn)展速度更快，惡性程度更高,同時(shí)也更易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，預(yù)后情況也相對較差。

　　在這一特異標(biāo)記物的指導(dǎo)下，上世紀(jì)末，針對HER2過度表達(dá)的藥物“赫賽汀”上市，赫賽汀的上市為藥物市場帶來了一場變革，開啟了個(gè)性化醫(yī)療時(shí)代。

從赫賽汀上市開始，具有靶向針對性的藥物逐漸增多，包括阿斯利康的吉非替尼、安進(jìn)公司的帕尼單抗，以及百時(shí)美施貴寶的西妥昔單抗等等。如今，包括大型制藥公司和診斷公司在內(nèi)的越來越多的企業(yè)開始加大對個(gè)體化藥物及相關(guān)研發(fā)的投入。

　　記者了解到，近期生物谷一份對數(shù)萬名業(yè)內(nèi)專家和學(xué)者以郵件形式發(fā)出了問卷調(diào)查，調(diào)查結(jié)果顯示：惡性腫瘤、心血管疾病、糖尿病等領(lǐng)域的個(gè)體化用藥的臨床應(yīng)用受到業(yè)內(nèi)普遍關(guān)注，其中，有超過四成的受訪者表示關(guān)注個(gè)體化用藥在惡性腫瘤方面的臨床應(yīng)用。

　　事實(shí)上，早期大多數(shù)藥廠認(rèn)為開發(fā)這類藥物遠(yuǎn)比提高研發(fā)效率要復(fù)雜，亦擔(dān)心市場細(xì)分會降低藥物開發(fā)的回報(bào)率，通常更集中在研究對大部分人有效的候選藥物上。他們只把個(gè)性化藥物當(dāng)成一個(gè)研發(fā)效率工具，用于重塑市場動(dòng)態(tài)，改變藥物營銷軌跡，甚至在面臨仿制藥競爭的情況下推動(dòng)銷售。

　　然而盤點(diǎn)2011年全球最暢銷的抗癌藥發(fā)現(xiàn)，美羅華、安維汀、赫賽汀、格列衛(wèi)等這些排名前列的全都是靶向治療藥物，它們在全球的銷售額高達(dá)幾十億美元。而在時(shí)間上，最早上市的赫賽汀已經(jīng)為擁有者持續(xù)提供利潤達(dá)14年之久，遠(yuǎn)遠(yuǎn)長于一般化學(xué)藥的利潤周期。

　　“利用生物信息學(xué)將生物樣本中的信息轉(zhuǎn)變?yōu)閿?shù)字信息，以及在盡量小的生物樣本中利用盡量少的標(biāo)志物得到足夠信息，是目前腫瘤生物標(biāo)志物的兩個(gè)發(fā)展趨勢?！敝锌圃涸菏筷悇P先日前在參加一大型論壇上分析認(rèn)為。

　　另在一份2012年前25位重要的藥物蛋白靶標(biāo)的研究統(tǒng)計(jì)中可以看到，COX-1、VEGF受體等這類重要的生物標(biāo)記物，均由多個(gè)機(jī)構(gòu)同時(shí)進(jìn)行相關(guān)研究，有的甚至有高達(dá)上百個(gè)機(jī)構(gòu)和項(xiàng)目同時(shí)進(jìn)行。

　　據(jù)悉，目前我國已經(jīng)開展了以5類惡性腫瘤、心血管疾病、精神疾病、老年神經(jīng)退行性疾病等為代表的10類重大疾病樣本的收集工作，并基本完成樣本收集，創(chuàng)建了我國重要疾病資源的共享平臺，為驗(yàn)證和開發(fā)臨床診斷標(biāo)記物和診療手段奠定了基礎(chǔ)。

　　同時(shí)，一批與重大疾病發(fā)生、分子分型、藥物敏感性等相關(guān)的基因多態(tài)性位點(diǎn)群和預(yù)警分子靶位點(diǎn)，以及相關(guān)診斷試劑盒也被開發(fā)成功投放市場。

　　2.老藥續(xù)研究：或煥發(fā)新生

　　除注重新化合物發(fā)現(xiàn)和拓展已上市藥物適應(yīng)癥之外，固定劑量新復(fù)方藥，也日漸成為新藥研發(fā)的熱門話題。

　　今年，第二軍醫(yī)大學(xué)上海長海醫(yī)院孫穎浩教授牽頭的課題組發(fā)表了一篇論文：提出CUL4A是潛在的前列腺癌治療靶標(biāo)，可以作為一個(gè)分子標(biāo)志物來預(yù)測前列腺癌病人的預(yù)后和對沙利度胺的治療反應(yīng)。

　　沙利度胺即此前臭名昭著的“反應(yīng)?！?，20世紀(jì)50~60年代初期在全世界孕婦中的廣泛使用，導(dǎo)致大量“海豹畸形嬰兒”出生，造成醫(yī)學(xué)上巨大的災(zāi)難。此后，人們發(fā)現(xiàn)該藥在治療各型麻風(fēng)反應(yīng)如淋巴結(jié)腫大、結(jié)節(jié)性紅斑、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛及神經(jīng)痛等療效較好；隨后又發(fā)現(xiàn)其抗血管新生作用，可用于抗腫瘤、血液系統(tǒng)疾病的治療，并被批準(zhǔn)在這些領(lǐng)域使用。

　　但其作用機(jī)制一直還未被弄清，毫無疑問，如果上述靶標(biāo)被證實(shí)并用于臨床，沙利度胺將有可能迎來新的市場機(jī)遇。

　　另一個(gè)例子是阿司匹林——這個(gè)已上市100多年的老藥，至今還在被不斷研究之中，并不斷發(fā)現(xiàn)其新的適應(yīng)癥。正是這類多年老藥蘊(yùn)含的巨大金礦，引發(fā)了人們對其持續(xù)性的研究。

　　“全球新藥研發(fā)面臨投入與產(chǎn)出嚴(yán)重不均衡的巨大挑戰(zhàn)，復(fù)方創(chuàng)新，成為國際新藥研發(fā)的最新趨勢?！鄙l(wèi)指出。

　　除注重新化合物發(fā)現(xiàn)和拓展已上市藥物適應(yīng)癥之外，固定劑量新復(fù)方藥，也日漸成為新藥研發(fā)的熱門話題。

　　前不久，默沙東在京宣布，由其研發(fā)的全球首個(gè)DPP-4抑制劑和二甲雙胍的復(fù)方口服制劑，目前已獲國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，將于明年在國內(nèi)上市。默沙東方面稱，這種復(fù)方制劑的優(yōu)勢在于，能通過雙重機(jī)制獲得降低血糖的作用，在抑制肝糖原產(chǎn)生葡萄糖總量的同時(shí)，還能促進(jìn)胰腺分泌更多的胰島素。

　　“這實(shí)際上反映了當(dāng)前2型糖尿病治療的新方向，即從單純控制HbA1C向改善β細(xì)胞功能、穩(wěn)定控制血糖和避免低血糖的目標(biāo)邁進(jìn)。”中華醫(yī)學(xué)會一位糖尿病專家如是表示。

　　另一個(gè)國產(chǎn)一類新藥依那普利葉酸片也屬此類型。糖尿病與高血壓幾乎可以說是伴生病，降壓藥物依那普利與適宜劑量的葉酸組成的復(fù)方藥物依那普利葉酸片，能夠在降壓的同時(shí)顯著降低空腹血糖水平，對糖尿病伴隨高血壓的患者具有降壓和降糖的雙重治療功效，這給輕度糖尿病伴隨高血壓病人的長期治療提供了更好的選擇。

　　“這類藥物具有研發(fā)成本小、依從性高等多重優(yōu)勢?！敝猩酱髮W(xué)藥學(xué)院新藥研究與開發(fā)中心常務(wù)副主任秦衛(wèi)華在接受本報(bào)記者采訪時(shí)表示。

　　專家提示，這類藥物并非簡單地將兩個(gè)藥物固定比例，需要嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯筷U明復(fù)方藥物之間的作用機(jī)制，保證其安全性和有效性。據(jù)了解，近年來，不少投資巨大的復(fù)方藥未能通過FDA審批，多是因?yàn)槠浒踩院陀行噪y以超越其組分的單方藥所致。

　　不過，近年來FDA已經(jīng)開始為艾滋病、結(jié)核病和癌癥等這些重大的、難以攻克領(lǐng)域疾病的復(fù)方藥提供方便靈活的審批程序和手續(xù)，希望能為具有創(chuàng)新性的復(fù)方藥研發(fā)提供更多便利。

　　3.中藥創(chuàng)新：兩大突破點(diǎn)

　　可從兩個(gè)領(lǐng)域?qū)で髣?chuàng)新中藥的突破：一是有效部位的研發(fā)，二是經(jīng)典中成藥的二次開發(fā)。

　　日前，國家食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)《關(guān)于擬淘汰部分中藥注射劑品種征求意見的函》，提示“鑒于柴辛感冒注射液等11種中藥注射劑臨床使用少、安全性及有效性數(shù)據(jù)不充分，現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)難以保證產(chǎn)品質(zhì)量均一性”，SFDA擬淘汰這11種中藥注射劑。這似乎是個(gè)不好的消息，而更多中藥企業(yè)認(rèn)為，這給市場帶來很大的空間。

　　神威藥業(yè)不愿具名的市場人士坦言：“近年來，我們做得最好的品種正是中藥注射劑。”中信證券一研究員也認(rèn)為，“中藥注射劑是目前國內(nèi)醫(yī)藥品類中最易出過億品種的細(xì)分市場?！?/p>

　　事實(shí)上，目前國內(nèi)已有不少中藥注射劑單品年銷售突破10億元人民幣，如丹紅注射劑、血栓通、疏血通、喜炎寧等。

　　統(tǒng)計(jì)表明，中藥注射劑近5年來的復(fù)合增長率約為21%，整體市場規(guī)模約為250億~300億元。

　　SFDA官網(wǎng)顯示，截至今年11月26日，我國有1253個(gè)不同劑型規(guī)格的中藥注射劑液生產(chǎn)批文。看似不少，實(shí)際品種只有130多個(gè)，其中常用品種50多個(gè)。這些為數(shù)不算多的中藥注射劑，已覆蓋21個(gè)省市的1400多家醫(yī)院，進(jìn)入2010年醫(yī)保目錄的中藥注射劑有48支，而基藥目錄中也有8支品種入選。

　　“一些中藥注射劑確實(shí)在臨床中有其不可被西藥替代的療效?！敝袊嗅t(yī)科學(xué)院廣安門中醫(yī)院一位主任表示。另有專家認(rèn)為，中藥注射劑現(xiàn)在非常難獲批，市場天花板又相對較高，這也是中藥注射劑單品種市場火爆的重要原因。

　　事實(shí)上，不僅僅是中藥注射劑，隨著化學(xué)藥物研發(fā)困境的加大，越來越多的科學(xué)家趨向于在傳統(tǒng)藥物中尋找新出路。

　　“可從兩個(gè)領(lǐng)域?qū)で髣?chuàng)新中藥的突破?！北本┐髮W(xué)藥學(xué)院教授屠鵬飛此前表示，一是有效部位的研發(fā)，二是經(jīng)典中成藥的二次開發(fā)。

　　屠鵬飛指出，有效部位新藥既具有中藥多成分、多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn),符合中醫(yī)藥理論，又除去無效成分,提高療效，降低服用劑量,達(dá)到化學(xué)成分清楚、質(zhì)量易控的目的,符合中藥現(xiàn)代化的發(fā)展趨勢。

　　醫(yī)保商會統(tǒng)計(jì)顯示：去年植物提取物出口額破10億美元,今年上半年出口約6億美元,出口額已占中藥類產(chǎn)品出口的一半以上。

　　“一般的開發(fā)思路是建立提取物數(shù)據(jù)庫，進(jìn)行高通量篩選，確立篩選模型，進(jìn)行藥理毒理研究等。這種思路比較適合大研發(fā)機(jī)構(gòu)，小機(jī)構(gòu)可針對某一疾病提出篩選模型，并從已有藥用背景的植物中進(jìn)行研究，或?qū)εR床長期應(yīng)用的單體藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾?！敝嗅t(yī)科學(xué)院某專家表示，目前很多早期的植物提取物已到了必須進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和優(yōu)化的階段。

　　另一較好思路是進(jìn)行經(jīng)典名優(yōu)中藥的二次開發(fā)，它不是簡單地改變劑型或改變工藝，要求是最終形成藥效物質(zhì)基本清楚、生物活性基本清楚的中藥品種。二次開發(fā)還有一種特別的研究思路——針對經(jīng)典名藥的“對藥”研究。例如以黃連、吳茱萸兩味藥6：1比例制成的左金丸，在清瀉肝火、降逆止嘔方面效果非常好。溫州一位學(xué)者發(fā)現(xiàn)，如改成吳茱萸量大而黃連少，則具很好的理氣降逆、化濕散寒作用，臨床中頗見功效，為此提出反左金丸的構(gòu)想。這種想法得到一些研究者的贊同。記者了解到，目前已有針對此類進(jìn)行的藥效學(xué)比較研究。

　　正是因?yàn)獒t(yī)藥領(lǐng)域的創(chuàng)新顯得更緩慢、更艱難，而一種新的分子機(jī)制被提出后的驗(yàn)證過程也更漫長，這就需要研發(fā)者對未來看得更加長遠(yuǎn)。

來源：藥品資訊網(wǎng)信息中心

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