2012年：抗艾滋病藥物研究緩慢前行

2012年即將過去，在抗艾滋病藥物研發(fā)方面盡管進(jìn)展緩慢，但仍有一些結(jié)果值得肯定，而且抗艾藥物特魯瓦達(dá)（Truvada）在美國《時代》周刊評選的2012年10大醫(yī)學(xué)突破中位居第3，這也顯示，人類有可能最終用藥物征服艾滋病。

改進(jìn)RV144新疫苗令人期待

研發(fā)艾滋病疫苗是世界各國研究人員都在積極探索的課題。目前研發(fā)的疫苗主要包括傳統(tǒng)疫苗滅活疫苗和減毒活疫苗、病毒樣顆粒疫苗、合成肽疫苗、蛋白亞單位疫苗、DNA疫苗、活載體疫苗，但是，迄今沒有一種獲得滿意效果。

2006年，美國佛羅里達(dá)州立大學(xué)的肯尼斯·魯克斯教授對艾滋病病毒（HIV）表面的兩種蛋白質(zhì)gp120和gp41進(jìn)行分析后，發(fā)現(xiàn)它們是HIV入侵人T細(xì)胞的幫兇。此后研究人員意識到，可以利用這兩種蛋白制成艾滋病疫苗。當(dāng)然，也可利用HIV的基因片段作為抗原來制成疫苗。

法國賽諾菲－安萬特制藥集團(tuán)的HIV疫苗ALVAC是使用一種金絲雀痘病毒的禽流感病毒作載體，搭載HIV的3種基因片斷制成的。而美國VaxGen公司則利用HIV的gp120蛋白經(jīng)基因工程改造，制成AIDSVAX疫苗。ALVAC疫苗先刺激人體免疫系統(tǒng)，讓其啟動攻擊HIV；AIDSVAX疫苗則充當(dāng)助攻手，以增強(qiáng)免疫反應(yīng)。

但是，當(dāng)初分別使用這兩種疫苗的效果并不理想，于是研究者將這兩種疫苗整合為一種新的疫苗RV144。2009年，這種聯(lián)合疫苗在泰國等地進(jìn)行了試驗(yàn)，共有1.6萬名成年人參與。結(jié)果表明，RV144疫苗可以將艾滋病的感染率降低31.2%。盡管效果并不令人滿意，也未達(dá)到使用和推廣的標(biāo)準(zhǔn)，但這畢竟是首先獲得的有一定效果的艾滋病疫苗。

由美國國家衛(wèi)生研究院國家過敏和傳染病研究所資助的美國華盛頓郊區(qū)的沃爾特·里德陸軍研究院和杜克大學(xué)等其他25個醫(yī)療機(jī)構(gòu)的研究人員，在2012年研究和分析了RV144疫苗可以保護(hù)一些受試者免于感染HIV的機(jī)理，從而為未來改善RV144疫苗奠定了基礎(chǔ)。

研究人員發(fā)現(xiàn)，利用HIV包膜蛋白制成的疫苗可抗御HIV的功效在于，疫苗誘導(dǎo)產(chǎn)生的特異性IgG抗體能結(jié)合到HIV包膜蛋白的特殊區(qū)域V1V2區(qū)。HIV的包膜蛋白是促進(jìn)HIV入侵人體T細(xì)胞的重要幫手，但該蛋白有很多區(qū)域，不同的區(qū)域?qū)閷?dǎo)HIV的入侵是不相同的。對HIV-1的包膜Gpl20的基因測序發(fā)現(xiàn)，HIV-1有兩類區(qū)域，一是保守區(qū)C區(qū)，二是可變區(qū)V區(qū)?，F(xiàn)在已經(jīng)確認(rèn)的HIV的包膜蛋白區(qū)域有5個C區(qū)和V區(qū)。C區(qū)可能是天然暴露的表位，V區(qū)可能主要是保守的表位，也是介導(dǎo)HIV入侵T細(xì)胞的重要部位。所以，如果疫苗誘導(dǎo)的特異性抗體能結(jié)合到V1V2區(qū)域，就有可能阻止HIV感染人。而對疫苗受試者的研究也發(fā)現(xiàn)，正是IgG抗體結(jié)合到了V1V2區(qū)域才減少了他們的感染。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，由疫苗誘導(dǎo)產(chǎn)生的另一種抗體IgA也能結(jié)合到HIV的包膜上去，但與疫苗的保護(hù)效應(yīng)呈反比，即IgA越高，疫苗的效果越差。研究人員認(rèn)為，IgA抗體是抗HIV包膜的另一區(qū)域，它有可能與疫苗誘導(dǎo)的抗HIV作用產(chǎn)生相互干擾。

基于這兩個發(fā)現(xiàn)，研究人員表示，將于2016年進(jìn)行大規(guī)模的第二輪聯(lián)合疫苗試驗(yàn)，受試者主要是南非的異性戀者以及那些同泰國人保持同性戀關(guān)系的南非人。第二輪試驗(yàn)中，研究人員將繼續(xù)使用ALVAC疫苗進(jìn)行研究，但不再采用AIDSVAX疫苗，而是使用諾華制藥公司的另一種艾滋病疫苗。

研究人員期待，新的聯(lián)合疫苗至少將艾滋病的感染率降低50%。如果順利，也許在2019年會產(chǎn)生一種廣泛使用的抗艾滋病疫苗。

中國聯(lián)合疫苗進(jìn)入二期臨床

中國疾病與預(yù)防控制中心與國藥中生北京生物制品研究所聯(lián)合研制的“核酸疫苗與重組天壇痘苗聯(lián)合免疫艾滋病疫苗”是一種聯(lián)合疫苗，前者是DNA疫苗，作用是初始免疫；后者是重組痘苗病毒疫苗，作用為加強(qiáng)免疫。

具體的制作是，DNA疫苗是根據(jù)云南省HIV陽性靜脈吸毒者的血液量身定做的，從實(shí)驗(yàn)感染的外周血單核細(xì)胞中提取前病毒DNA，經(jīng)過擴(kuò)增基因組并測序后得到，并用以制成疫苗。而重組痘苗病毒疫苗不同于國際上以采用非復(fù)制型病毒載體為主的技術(shù)路線，而是以我國消滅天花的疫苗——復(fù)制型痘苗病毒天壇株為載體研制而成。通過基因技術(shù)，將HIV片段截取下來，放在治療天花的疫苗載體上，培養(yǎng)出新疫苗。這是目前全球研發(fā)的疫苗中從未有過的新載體，而且，這種疫苗是“活疫苗”，其安全性雖不如“死疫苗”，但造價低，效果較強(qiáng)，持續(xù)時間長久，有利于成功后的推廣使用。

該聯(lián)合疫苗已進(jìn)行了動物實(shí)驗(yàn)和一期臨床試驗(yàn)。包括小鼠、家兔、恒河猴等在內(nèi)的動物實(shí)驗(yàn)，均證明了疫苗100%的安全和有效。尤其是對12只恒河猴進(jìn)行的對比實(shí)驗(yàn)（有的注射3針DNA疫苗后，再加一針“痘苗”；有的只注射DNA疫苗；還有的只注射“痘苗”），顯示出較好的效果和較大的安全性：采用3+1試驗(yàn)的動物免疫效果明顯好于其他兩組，猴子的免疫反應(yīng)明顯增強(qiáng)，抗體陽性轉(zhuǎn)化率及細(xì)胞免疫反應(yīng)陽性率均為100%。這表明，猴子體內(nèi)生成了抗御HIV的有效屏障。而且猴子身體狀況正常，體重和食欲也未受任何影響。

此后，對48名受試者進(jìn)行的一期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，該聯(lián)合疫苗安全性良好，免疫原性強(qiáng)，可誘導(dǎo)受試者產(chǎn)生抗HIV的體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)，而且沒有出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。

2012年8月，在北京佑安醫(yī)院對31人進(jìn)行了二期臨床試驗(yàn)——這是世界上使用復(fù)制型活病毒載體研制的艾滋病疫苗首次進(jìn)入二期臨床試驗(yàn)。受試者先接種3針DNA疫苗，每針間隔1個月，隨后根據(jù)隨機(jī)分組，在不同的間隔時間后注射“痘苗”，這就能顯著增強(qiáng)誘導(dǎo)的體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)，比單獨(dú)使用DNA疫苗更有優(yōu)勢。

國外動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，電脈沖式注射會顯著增強(qiáng)DNA疫苗在動物體內(nèi)誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)。為此，中國的聯(lián)合疫苗二期臨床試驗(yàn)會選取一組受試者進(jìn)行新的電脈沖式注射。該組受試者當(dāng)然也是采用3+1的方式，但前3針DNA疫苗采取電脈沖注射，而后一針是注射“痘苗”，以此來比較電脈沖注射疫苗是否會增加疫苗的免疫作用。

如果中國聯(lián)合疫苗二期、三期臨床試驗(yàn)成功，將會成為全面推廣使用的艾滋病疫苗。

特魯瓦達(dá)獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷

雞尾酒療法目前已成為標(biāo)準(zhǔn)的抗艾滋病藥方，但它只能通過患者的日常服用來抑制體內(nèi)HIV的復(fù)制，以減緩病情，延長生命。而且，這種療法副作用較大，服用復(fù)雜，容易形成藥物依賴，成本也偏高。2012年，一種結(jié)合了兩種抗病毒藥物的抗艾藥物新星出現(xiàn)——7月16日，美國食品藥品管理局（FDA）正式批準(zhǔn)美國吉利德生物技術(shù)公司的特魯瓦達(dá)（Truvada）作為預(yù)防HIV感染的藥物。

該藥在2004年面世后是作為治療藥物使用的，可與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，如齊多夫定、司他夫定等一起用于治療年齡在12周歲以上的HIV感染者。但從2010年開始使用特魯瓦達(dá)的情況表明，該藥可以作為有治療和預(yù)防雙重效果的藥物。它能有效減少那些與HIV感染者接觸的高危健康人群感染的機(jī)會，每天定量服用同時配合使用安全套的同性戀、雙性戀者與攜帶HIV的伴侶接觸后，感染病毒的幾率下降42%。同時，2011年的一項(xiàng)研究也表明，其性伴侶是HIV感染者的異性戀伴侶服用特魯瓦達(dá)后，感染HIV的機(jī)會降低了75%。

特魯瓦達(dá)防治的雙重效果源于它是兩種艾滋病治療藥物的結(jié)合體（主要成分為恩去他濱和提諾福韋）。該藥主要適用于那些尚未感染HIV但是已經(jīng)同HIV患者有性行為的人群，因此，這種治療方法被稱為暴露前預(yù)防。根據(jù)FDA的批準(zhǔn)公文，使用特魯瓦達(dá)需每日服用一次。但也引起一些質(zhì)疑，因?yàn)槊刻觳婚g斷服藥可能較難做到，而且如此下來每年會花費(fèi)數(shù)千美元，這也可能讓普通收入者難以承受。

盡管如此，F(xiàn)DA抗病毒藥物部主任伯恩克朗特表示，如果使用特魯瓦達(dá)，到2015年，美國境內(nèi)的艾滋病感染病例可下降1/4，因?yàn)樵撍帉⑵鸬街饕A(yù)防作用。

特魯瓦達(dá)能否達(dá)到人們所預(yù)期的抗御艾滋病的效果，還需要未來的服藥后結(jié)果來驗(yàn)證，同時上述艾滋病疫苗也需要時間來研發(fā)和試驗(yàn)。

2011年的統(tǒng)計(jì)表明，正在研發(fā)的抗艾滋病藥物有88個，其中疫苗27種，抗HIV藥物49種，針對艾滋病的免疫調(diào)節(jié)劑4種，用于治療艾滋病的細(xì)胞基因療法5種，還有其他3種對付艾滋病的技術(shù)。

來源：中國醫(yī)藥報 作者：張?zhí)锟?/br>

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