仿制藥一致性評價尋求良方

國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）就《仿制藥質(zhì)量一致性評價工作方案（征求意見稿）》向社會公開征求意見。擬對2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》實施前的仿制藥，分期分批與被仿制藥進行全面比對研究，使仿制藥與被仿制藥達到一致。

建立參比制劑目錄

雖然我國藥審中心有“藥學對比研究用對照品的選擇原則”的相關規(guī)定條款，參比制劑目錄的缺失依然是影響質(zhì)量提升的一個很大掣肘

去藥店買藥，經(jīng)常有這樣的困惑，氨酚烷胺有許多廠家出品，六味地黃丸有許多牌子，哪種比較好？

是不是好藥的標準是能夠有效治病，而治病效果取決于藥物在人體內(nèi)的吸收、代謝程度?！俺运幊缘氖俏?。”天壇醫(yī)院藥劑科主任趙志剛說。專業(yè)術語就是生物利用度，它是衡量藥物制劑中主藥進入血液循環(huán)中速率與程度的一種量度。

“以前，我們仿制藥是仿標準、仿成分，現(xiàn)在要求的是生物等效?！盨FDA相關負責人表示。據(jù)悉，質(zhì)量一致性主要指物質(zhì)基礎和臨床療效兩方面的一致。物質(zhì)基礎的一致主要是通過是否符合質(zhì)量標準來確定，臨床療效的一致主要通過一些體內(nèi)外的試驗來評估生物等效性。

“應該說臨床驗證（含生物等效和臨床試驗）是確定一致性評價的‘金標準’。但由于一致性評價的對象為已上市藥品，涉及面廣，采用臨床驗證進行一致性評價存在很大困難。”上述人士表示。據(jù)介紹，可靈敏地反映體內(nèi)療效的體外試驗是此次質(zhì)量一致性評價優(yōu)先考慮的評價方法，同時，SFDA也保留企業(yè)開展臨床研究的權力。一方面，可以避免大規(guī)模臨床研究帶來的資源緊缺，另一方面，體外試驗可以用于日常監(jiān)管，確保產(chǎn)品質(zhì)量長期的一致性。

據(jù)悉，對于口服固體制劑，主要選擇多種介質(zhì)下的溶出曲線的比較來評價是否與原研藥質(zhì)量一致；對于注射劑，由于不存在藥物吸收問題，主要關注安全性指標，將主要通過完善質(zhì)量標準來進行評價；對于其他劑型，將結合劑型特點，設定合理的評價方法和標準。

“同類產(chǎn)品這么多，應該以哪家作為被對照藥品？”經(jīng)常有這樣的問題?！昂玫姆轮扑幍囊粋€前提應當是以原研藥為仿制對象?！庇浾叩玫竭@樣的回答。

然而，還有另一個問題，有些產(chǎn)品的原研藥并未進口或已經(jīng)停產(chǎn)，企業(yè)要做質(zhì)量一致性評價只能選擇國內(nèi)已上市產(chǎn)品。按照規(guī)定，仿制藥的生物利用度與被仿制藥物相比，上下可以浮動20%，B比A差20%，C比B差20%，那么A、C之間的差距就有40%了。

“首先應當有一個可供參照研究的參比制劑目錄?！毙袠I(yè)專家表示，美國、日本都有《藥品參比制劑目錄》的橙皮書，只有載入橙皮書的產(chǎn)品才能作為參比制劑。

雖然我國藥審中心有“藥學對比研究用對照品的選擇原則”的相關規(guī)定條款，參比制劑目錄的缺失依然是影響質(zhì)量提升的一個很大掣肘。

好消息是，根據(jù)SFDA的工作計劃：2012年，SFDA組織開展品種調(diào)研工作，出臺口服固體制劑仿制藥質(zhì)量一致性評價相關指導原則，啟動參比制劑篩選評價工作；2013年，建立參比制劑目錄；構建口服固體制劑仿制藥數(shù)據(jù)庫，建立SFDA、藥品檢驗機構和企業(yè)之間的信息傳輸系統(tǒng)；完成參比制劑的遴選與確認工作；2014年，全面開展口服固體制劑仿制藥品與參比制劑的比對研究與評價工作，完善信息系統(tǒng)建設，完成部分品種質(zhì)量一致性評價工作；2015年，完成基本藥物目錄中固體口服制劑質(zhì)量一致性評價的工作任務；2015～2020年，開展注射劑及其他劑型的質(zhì)量一致性評價工作。

記者了解到，國內(nèi)一些企業(yè)正在積極準備，希望自己的產(chǎn)品可以入選參比制劑目錄。

轉型升級驅(qū)動力

雖然會有一部分企業(yè)的業(yè)務在早期受到較大沖擊，但長遠來看，只要配套政策得當，這種沖擊完全可以演變成質(zhì)量提升和產(chǎn)業(yè)升級的驅(qū)動力

一項調(diào)查顯示，國內(nèi)仿制藥與同類原研藥的價格差距在50%以上，最高差距可達500%；在國外，仿制藥價格普遍也只有原研藥的1/2乃至更低，所以備受政府、保險支付者和患者青睞。

根據(jù)2012年8月美國仿制藥協(xié)會的研究報告，去年美國40億張?zhí)幏搅恐?，仿制藥?0％，仿制藥為美國節(jié)省了高達1930億美元的醫(yī)療開支。

我國是仿制藥大國。目前，我國批準上市的藥品有1.6萬件，藥品批準文號18.7萬個，其中，化學藥品0.7萬種，批準文號12.1萬個，藥物中絕大多數(shù)為仿制藥。

據(jù)上海對2007~2009年進口藥品和同期地方抽驗藥品的數(shù)據(jù)進行對比分析發(fā)現(xiàn)，進口藥品檢驗總體不合格率均維持在0.1%以下，而國產(chǎn)制劑抽檢不合格率為3%左右；同時，根據(jù)SFDA及各省藥監(jiān)局藥品質(zhì)量公告統(tǒng)計顯示，2009年共有1209家企業(yè)被國家及19省市藥監(jiān)部門藥品質(zhì)量公告通報抽驗產(chǎn)品不合格，2010年企業(yè)數(shù)增加到1246家，2011年企業(yè)數(shù)為896家。

“由于早期批準的仿制藥醫(yī)藥學研究基礎相對薄弱，部分仿制藥質(zhì)量與被仿制藥差距較大，尚不能達到被仿制藥的臨床療效，提高仿制藥質(zhì)量對維護公眾健康意義重大。”SFDA相關負責人表示。在2007年新版《藥品注冊管理辦法》實施前，國家對于藥品審批的標準相對較低，正是此次質(zhì)量一致性評價的初衷。

據(jù)悉，中國制藥工業(yè)在高速發(fā)展的同時也存在一些歷史遺留問題：一是藥品質(zhì)量標準的發(fā)展跟不上產(chǎn)業(yè)發(fā)展速度，現(xiàn)行《中國藥典》（2010版）收載品種4567個，僅占國家藥品標準總數(shù)的27%，且藥品標準管理涉及多部門；而《美國藥典》1820年頒布第一版，目前收載了約批準上市的80%藥品標準。標準的缺失將使企業(yè)在質(zhì)量方面可以“自由發(fā)揮”。

二是已上市產(chǎn)品的質(zhì)量參差不齊，2002~2006年，仿制藥申報數(shù)量驚人，這期間在標準上對口服固體制劑溶出度技術要求幾乎空白，這是目前國內(nèi)部分固體制劑（尤其難溶性藥物和緩控釋制劑）仿制藥臨床療效與原研制劑相比差強人意的一個重要原因。

“質(zhì)量一致性評價將帶來業(yè)內(nèi)的一次洗牌，那些無法通過的企業(yè)將被淘汰。”業(yè)內(nèi)人士稱。

“從其他國家的經(jīng)驗來看，雖然會有一部分企業(yè)的業(yè)務在早期受到較大沖擊，但長遠來看，只要配套政策得當，這種沖擊完全可以演變成為質(zhì)量提升和產(chǎn)業(yè)升級的驅(qū)動力。”RDPAC執(zhí)行總裁卓永清認為。

國際經(jīng)驗有例可循

仿制藥通過質(zhì)量一致性評價而達到質(zhì)量標準提高、產(chǎn)業(yè)升級，已在很多國家被證實可行

2012年10月3日，美國FDA要求以色列梯瓦公司仿制的300mg鹽酸安非他酮緩釋片從美國市場撤市，理由是，與原研藥對比，300mg的鹽酸安非他酮緩釋片未能適當?shù)蒯尫胖饕煞帧?/p>

據(jù)了解，這是FDA首例因生物等效性而引發(fā)的仿制藥撤市。事實上，由于措施得當，美國針對仿制藥的投訴非常少。迄今為止，F(xiàn)DA總計只有3款仿制藥因質(zhì)量問題被退市。

而仿制藥通過質(zhì)量一致性評價而達到質(zhì)量標準提高、產(chǎn)業(yè)升級，已在很多國家被證實可行。

以美國為例，美國是原研藥與仿制藥同樣發(fā)達的國家。1938年，美國開始實施食品藥品和化妝品安全性評價法，淘汰安全性不足的藥物，1971年啟動了生物等效性評價，此后經(jīng)歷10多年，淘汰了6000個品種。1984年，美國通過了《藥品價格競爭與專利期補償法》（通常稱為Hatch-Waxman法案），該法案被譽為當今美國仿制藥、即非專利藥工業(yè)的催化劑，極大促進了仿制藥和專利藥的雙花競放。

在1984年Hatch-Waxman法案通過之前，仿制藥的審批程序與原研藥沒有區(qū)別，被要求進行與原研藥生產(chǎn)商一樣的安全和有效性試驗，以獲得FDA批準。此外，專利保護又禁止仿制藥生產(chǎn)者在專利失效以前使用原研藥數(shù)據(jù)和開始仿制藥申請。因此，即使在原研藥專利失效后，仿制藥生產(chǎn)者仍要經(jīng)過相當長的時間才能完成仿制藥的審批過程。這樣一來，仿制藥上市時間的滯后使得原研藥專利期得到了事實上的延長，極大限制了研制仿制藥的商業(yè)動力。

Hatch-Waxman法案則極大地簡化了仿制藥的審批程序，仿制藥申請人僅需向FDA提供數(shù)據(jù)證明該仿制藥在藥學上與參照藥等同，并提供數(shù)據(jù)，證明仿制藥同參照藥之間的生物等效性即可，稱為簡略新藥申請（通常簡稱ANDA）。而對于創(chuàng)新專利藥，法案提出了給予專利保護期之外延長的保護期。

2010年，奧巴馬簽署醫(yī)療改革議案，規(guī)定生物仿制藥可以自由替換原研藥，進一步促進了仿制藥在美國的發(fā)展。

在英國，自1949年，英國藥品處方管理聯(lián)合委員會評價了5000種藥品，到1975年，對1968年藥品法出臺前上市且沒有經(jīng)受任何獨立的藥品安全性和有效性資料審查的3.6萬種藥品（包括4000種專有處方藥）進行評價審查。

而日本的經(jīng)驗對于中國目前的狀況更具借鑒意義，也是此次《征求意見稿》借鑒較多的國家。上世紀80年代，日本與中國目前的情況類似：仿制藥眾多，質(zhì)量參差不齊，不同廠家生產(chǎn)的同一品種差別很大；同時，仿制藥與原研藥相比，療效差異顯著。

為了改變這一狀況，日本經(jīng)過8年的準備和醞釀，于1998年推出了《藥品品質(zhì)再評價工程》以提高已上市的口服固體制劑的內(nèi)在品質(zhì)，其中一個重要手段就是全面而嚴格的體外溶出度試驗，這種方法科學客觀、難以“造假”，可以在很大程度上體現(xiàn)產(chǎn)品的內(nèi)在品質(zhì)。這項工作極大地促進了日本制藥行業(yè)對制劑工藝的全面深入研究，避免了“低水平重復”現(xiàn)象的發(fā)生，制劑專業(yè)人才供不應求，同時也拉動了藥用輔料、制藥機械設備、藥品檢測儀器等行業(yè)的發(fā)展。為了鼓勵制劑工藝的深入研究和藥物研發(fā)的原創(chuàng)性，政府允許原創(chuàng)廠家或參比制劑的生產(chǎn)廠家的產(chǎn)品價格可高出同類廠家一定比例，大力提倡市場應以技術取勝，為日本制藥企業(yè)進軍國際市場起到了促進、推動作用。因此，雖然該項工程的實施對日本中小企業(yè)帶來了很大沖擊，但它在藥品生產(chǎn)企業(yè)優(yōu)勝劣汰的過程中發(fā)揮了顯著的“杠桿作用”。如今，日本制藥業(yè)不僅在本國市場地位顯赫，同時在藥品出口方面也長期位居世界前列。

企業(yè)謀略

對于企業(yè)來說，與評價同步進行的產(chǎn)業(yè)調(diào)控思路或許才是殺手锏

記者了解到的幾家企業(yè)研發(fā)負責人，無論是從技術還是從評價成本來說，對于仿制藥質(zhì)量一致性評價并不表示擔心。事實上，在2007年之后，藥審中心就只批準以原研藥為對照的仿制藥上市。

不過，對于企業(yè)來說，與評價同步進行的產(chǎn)業(yè)調(diào)控思路或者才是殺手锏。日前有內(nèi)部消息稱，相關部門的具體調(diào)控思路已經(jīng)形成，未來一個品種的原研藥或在一定時間段內(nèi)只允許5家本土企業(yè)進行仿制，如果這個思路最終實施的話，行業(yè)將迎來一場徹底洗牌。

而對于原研廠家來說，似乎也并不擔心仿制藥質(zhì)量提高后更激烈的市場競爭。

卓永清說，影響藥品質(zhì)量有九大關鍵要素，目前國內(nèi)仿制藥企業(yè)大約能做到前面幾點，如：實現(xiàn)持續(xù)的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）合規(guī)；企業(yè)有能力通過國際機構的質(zhì)量體系認證，并將產(chǎn)品出口到有嚴格監(jiān)管的市場；企業(yè)主動地持續(xù)改善產(chǎn)品質(zhì)量標準方案，以提高療效和安全性；企業(yè)安排合格人員并開展充分的質(zhì)量管理活動，以維持有效的質(zhì)量體系；自覺遵循環(huán)保健康安全（EHS）要求，并將其作為制藥企業(yè)管理理念和企業(yè)運營的重要領域等。更好一點的企業(yè)可以做到建立藥物警戒系統(tǒng)，進行藥物上市后市場監(jiān)控，發(fā)現(xiàn)、評估、理解及預防不良反應事件。

但大多數(shù)國內(nèi)藥企在“提供醫(yī)學信息服務來指導和評估企業(yè)已上市藥品的合理使用情況”、“專職的醫(yī)學事務團隊為用藥提供藥學及臨床應用方面的循證”、“開展臨床研究，對藥品上市后的有效性和安全性進行觀察”等方面存在不足，這一點正是原研藥企業(yè)的優(yōu)勢。

而對于原研者來說，另一個優(yōu)勢也是最大的優(yōu)勢是持續(xù)不斷的創(chuàng)新，并推出新型專利藥物。

與此同時，也有越來越多的跨國企業(yè)在中國以建廠、收購、合資等形式投入品牌仿制藥的大軍中，這些企業(yè)包括輝瑞、賽諾菲、GSK、諾華等。

來源：醫(yī)藥經(jīng)濟報 作者：李瑤

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