新藥研發(fā)展望：重磅炸彈時代仍將延續(xù)

制藥行業(yè)多位知名分析師對目前藥物開發(fā)狀態(tài)的評估顯示，新藥研發(fā)的曙光已經(jīng)出現(xiàn)。而在從化學藥品到生物藥品的開發(fā)中，人類基因組學都發(fā)揮著關鍵性的作用。

　　患者對新藥療效的需求，使得提高新藥研發(fā)的生產(chǎn)力、更新新藥開發(fā)模式顯得更為迫切。在新的一年里，生物制品成為新藥開發(fā)的重點領域，藥物開發(fā)正在追趕基因組學革命的步伐，許多極具商業(yè)潛力的新藥足以使我們得出這樣的結論：現(xiàn)在預測銷售在“十億美元以上的‘重磅炸彈’級產(chǎn)品的時代即將結束”還為時過早。

　　本文將分別對今年乃至今后一段時期多種疾病領域的藥物研發(fā)情況進行預測和展望，以觀察“未來一代”新藥研發(fā)的動向與趨勢。

　　丙型肝炎藥物：競爭依舊激烈

　　隨著患者對更安全和更方便藥品需求的增加，丙型肝炎藥物的開發(fā)勢頭不減，未來其商業(yè)前景可觀。

　　雖然在2012年4月召開的歐洲肝臟研究協(xié)會（EASL）第47屆國際肝病會議上，核苷酸類似物聚合酶抑制劑（NUC）搶盡風頭，但緊接著在2012年8月，百時美施貴寶/Inhibitex公司的NUC化合物BMS-986094因?qū)е滦难懿涣挤磻獑栴}而終止研究，Idenix公司的晚期NUC藥物IDX719也因安全問題不得不再次向美國食品藥品管理局（FDA）提交申請。如今，僅剩下吉利德科學公司的sofosbuvir（GS-7977）進入Ⅲ期臨床試驗階段。如果能夠獲得批準，EvaluatePharma咨詢公司預測2018年該藥的銷售額將達到58億美元。

　　百時美施貴寶/強生/Medivir公司合作開發(fā)的蛋白酶抑制劑simeprevir，目前正在接受以百時美施貴寶NS5A抑制劑daclatasvir組成的復方藥物為對照的研究，如不出意外，該藥可能會在2014年獲批上市。

　　雅培的口服NS34A抑制劑ABT-450聯(lián)合雅培的加利巴韋林正處于Ⅲ期臨床試驗階段，目標是在2015年獲批上市。2012年11月在波士頓召開的美國肝病研究協(xié)會（AASLD）年會上，雅培表示其ABT-450在Ⅱb期臨床試驗中得到了良好結果，ADIS R&D Insight公司預測，到2019年，ABT-450將會取得“重磅炸彈”級銷量。

　　羅氏將繼續(xù)把重點放在非NUCs領域，如其正在開發(fā)的setrobuvir、danoprevir、mericitabine和復方制劑（目前已進入Ⅱ期臨床試驗階段）。

　　Achillion制藥公司的蛋白酶抑制劑sovaprevir目前也已進入Ⅱ期臨床試驗階段。

　　類風濕關節(jié)炎藥物：JAK3抑制劑占主導

　　雖然輝瑞的JAK3抑制劑tofacitinib存在一定的安全性問題，不過最終還是在2012年11月獲得批準。Decision Resources公司分析師邁克爾·拉維認為，tofacitinib是過去10年里第一個獲得批準的緩解病情抗風濕藥（DMARDs），預計該藥2018年的年銷售額將達到12億美元，而ADIS R&D Insight公司預測該藥到2015年就會達到“重磅炸彈”級地位。

　　盡管雅培旗下的阿達木單抗專利到期時間還早，不過該公司已經(jīng)把開發(fā)口服JAK抑制劑作為其未來類風濕關節(jié)炎藥物研究的重點。2012年2月，雅培通過與比利時Galapagos公司簽署一項交易協(xié)議，獲得了口服JAK1抑制劑GLPG 0634（目前已進入Ⅱ期臨床試驗階段）。GLPG 0634在東歐開展的臨床試驗取得了不錯的效果。業(yè)內(nèi)預計GLPG 0634獲得批準的日期為2017年1月。

　　Incyte公司和禮來共同開發(fā)的baricitinib也是一種口服JAK抑制劑，目前已進入Ⅱ期臨床試驗階段。

　　口服JAK抑制劑并非類風濕關節(jié)炎新藥開發(fā)的唯一選擇，Rigel制藥和阿斯利康另辟蹊徑，開發(fā)了口服Syk激酶抑制劑fostamatinib（目前已進入Ⅲ期臨床階段）。邁克爾·拉維預測，fosamatinib將在2015年獲批上市，到2018年年銷售額將會達到4.5億美元。

　　癌癥藥物：多項成果可期

　　在癌癥藥物領域，無論是傳統(tǒng)的領導者還是后起之秀，近期取得的成功無不借助于提高產(chǎn)品的安全性和有效性。

　　在惡性黑色素瘤領域，Zelboraf屬于BRAF抑制劑，它起效更迅速，具有良好的治療反應率，但只有大約一半的患者帶有BRAF突變。羅氏最近宣布啟動Zelboraf/GDC-0973復方制劑的Ⅲ期臨床試驗，后者是從Exelixis公司的激酶抑制劑研發(fā)平臺獲得的一個小分子MEK抑制劑。

　　葛蘭素史克也正在開發(fā)類似Zelboraf的惡性黑色素瘤藥物BRAF抑制劑dabrafenib，該藥與法國bioMerieux SA公司的搭配診斷產(chǎn)品同時開發(fā)。葛蘭素史克的新型口服靶向藥物dabrafenib與葛蘭素史克/日本煙草公司的MEK抑制劑trametinib復方制劑也正處于開發(fā)中。dabrafenib和trametinib是作為單一治療藥物分別在美國和歐洲進行預注冊，葛蘭素史克正在進行其復方制劑的Ⅲ期臨床試驗。在2012年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上公布的兩項Ⅲ期臨床研究顯示，dabrafenib和trametinib治療BRAF突變黑色素瘤的療效都優(yōu)于化療藥物。

　　百時美施貴寶的nivolumab是抑制程序性死亡受體1（PD-1）的單克隆抗體，目前該公司正在對其治療惡性黑色素瘤（在日本進入Ⅱ期研究）、腎癌、非小細胞肺癌以及其他癌癥和其他疾病進行研究。

　　在乳腺癌領域，羅氏的T-DM1（曲妥珠單抗，emtansine）作為乳腺癌的二線治療藥物已進行預注冊。T-DM1是羅氏的赫賽?。ㄇ字閱慰梗┩ㄟ^鏈接器與ImmunoGen公司的抗有絲分裂劑DM1鏈接成的具有細胞毒性治療作用的抗體藥物共軛物。Dako HercepTest抗體與HER2 FISH pharmDx檢測試劑將作為T-DM1的搭配診斷試劑。TDM-1作為二線治療藥物獲得批準后，羅氏預計會繼續(xù)為其申請一線治療藥物適應證。赫賽汀在歐盟的專利在2014年到期，在美國要晚4年左右到期。湯森路透、Decision Resources和Kantar Health公司都預測T-DM1將會達到“重磅炸彈”級銷量。

　　在前列腺癌領域，挪威生物技術公司Algeta和拜耳正在開發(fā)的鐳-223氯化物治療藥物（歐洲商品名為Alpharadin，美國商品名為Xofigo），目前已進入Ⅲ期臨床試驗階段。鐳-223氯化物擁有一個全新的作用機制，采用了放射性同位素，作為鈣模擬物靶向作用于骨轉(zhuǎn)移，而不會影響正常的骨髓。Algeta公司正在對該藥治療轉(zhuǎn)移性激素抵抗性前列腺癌進行測試，拜耳已開始在美國、加拿大、歐洲和以色列對該藥進行擴大適應證研究。

　　Aragon制藥公司正在開發(fā)的前列腺癌藥物ARN 509目前處于早期研究階段，該藥用于對Zytiga治療沒有應答的患者。

　　在血液腫瘤領域，Ariad制藥的急性淋巴細胞白血病（ALL）和慢性粒細胞性白血?。–ML）藥物ponatinib正在等待美國和歐洲批準。Decision Resources公司預測該藥到2018年銷量將會超過8億美元。

　　Celgene公司的多發(fā)性骨髓瘤藥物pomalidomide正在美國和歐洲進行預先注冊，其在美國的處方藥物使用者收費法案（PDUFA）日期為2013年2月。

　　Pharmacyclics公司和揚森生物技術公司的ibrutinib，是一種用于治療慢性淋巴細胞白血?。–LL）的新型Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，目前處于Ⅲ期臨床試驗階段。湯森路透預測，該藥如果獲得批準，到2017年將達到“重磅炸彈”級銷量。

　　高脂血癥藥物：CETP抑制劑唱主角

　　CETP是血漿中的一種糖蛋白，它能夠把膽固醇酯從高密度脂蛋白（HDL）轉(zhuǎn)變?yōu)榈兔芏戎鞍祝↙DL）乃至極低密度脂蛋白（VLDL），并交換甘油三酯，從而在調(diào)節(jié)血漿HDL水平和重塑HDL顆粒組成方面發(fā)揮重要作用。因此，CETP抑制劑被認為是對冠狀動脈粥樣硬化最有治療潛力的藥物之一。

　　目前正在開發(fā)的CETP抑制劑主要有兩種：一是默沙東的anacetrapib，湯森路透預測其具有“重磅炸彈”級銷量前景，不過該藥在2016年之前獲批希望不大；二是禮來已經(jīng)進入Ⅲ期臨床試驗的evacetrapib。

　　另外，Regeneron公司/賽諾菲的alirocumab也已進入Ⅲ期臨床，用于治療高膽固醇血癥或血液中的膽固醇水平過高，該藥在Ⅱ期臨床試驗中就顯示出出色療效。湯森路透預測該藥如果獲批上市，有望取得“重磅炸彈”級銷量。另一個是安進公司用于治療高膽固醇血癥或家族性高膽固醇血癥的AMG 145，也已進入Ⅲ期臨床。ADIS R&D Insight公司預測，這兩種PCSK9抑制劑有望在2016年1月獲得批準。湯森路透預測，這兩種藥物在銷售高峰時銷售額可達40億美元。

　　糖尿病藥物：獲得漸進式改進

　　在1型糖尿病領域，至少在短期內(nèi)還沒有令人印象深刻的新產(chǎn)品。目前正在開發(fā)的新型長效胰島素替代療法主要是諾和諾德的Tresiba（degludec）和Ryzode（degludecplus）。Tresiba是超長效胰島素治療藥物，療效持續(xù)時間超過24個小時，其競爭產(chǎn)品為賽諾菲的長效胰島素來得時（甘精胰島素），其療效僅能維持24小時。Ryzodeg是另一種超長效胰島素，也具有類似的作用時間，但增加了速效胰島素門冬胰島素，在用餐時使用。

　　禮來和勃林格殷格翰也正在聯(lián)合開發(fā)長效胰島素LY2605541和LY2963016，目前正與來得時進行治療1型和2型糖尿病的對照研究（Ⅲ期臨床試驗）。研究顯示，LY2605541除具有與來得時同樣的療效外，還具有減肥的益處。其如果能夠通過后續(xù)的試驗，將會超越競爭對手。

　　除了胰島素類藥物，強生的選擇性2型納葡萄糖轉(zhuǎn)運子（SGLT2）抑制劑canagliflozin也取得了積極的臨床數(shù)據(jù)，其中一項Ⅲ期臨床試驗表明，該藥優(yōu)于默沙東的“重磅炸彈”級2型糖尿病藥物DPP-4抑制劑Januvia（sitagliptin，西格列汀）。研究還表明，canagliflozin具有減肥益處。據(jù)悉，F(xiàn)DA將會重點審議該藥物的安全性。ADIS R&D Insight公司預測，canagliflozin如獲FDA批準，到2015年銷售額將高達12億美元。而百時美施貴寶/阿斯利康的SGLT2抑制劑dapagliflozin因FDA要求提供更多的安全數(shù)據(jù)而遭到延遲批準。但在歐洲，該藥于2012年11月獲得歐盟委員會批準。

來源:中國醫(yī)藥報　

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