藥品PK戰(zhàn) 降脂調(diào)壓藥物比較回歸本質(zhì)

評價競爭藥物之間孰優(yōu)孰劣最簡單的雙重維度就是療效和安全性。2012年初，問題膠囊事件出現(xiàn)后，很多企業(yè)在之后的營銷宣傳中強調(diào)“安全源于檢驗”或“安全源于生產(chǎn)”的藥品質(zhì)量管理理念。當(dāng)然，更多的企業(yè)在營銷宣傳中會重點闡述自己臨床療效的優(yōu)越性：臨床觀察類的文章已經(jīng)不在話下，循證醫(yī)學(xué)才是王道。然而，輝瑞公司卻在2012年各種學(xué)術(shù)會議上宣傳“質(zhì)量源于結(jié)構(gòu)”的概念，并且以3個心血管疾病用藥為具體實例，剖析藥物分子結(jié)構(gòu)本身所具有的療效和安全方面的優(yōu)勢，從本質(zhì)上凸顯產(chǎn)品差異性，讓醫(yī)生心服口服。

調(diào)脂藥銷量冠軍：立普妥

所謂藥物“品類”就是指同類品種的作用機理相同。比如他汀類藥物作用機理都有抑制羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶而起到降低膽固醇的功效。上市銷售的洛伐他?。澜抵?、辛伐他汀（舒降之）、普伐他汀（普拉固）、氟伐他?。▉磉m可）、阿托伐他?。⑵胀祝┖腿鹗娣ニ。啥ǎ慷家驗榫哂泄餐亩u基庚酸基團而被稱為他汀，這是藥物命名的基本原則。為什么立普妥能夠成為眾多他汀中的銷售冠軍？輝瑞公司從其分子結(jié)構(gòu)中找到了依據(jù)：

1.快速起效的原因源于其結(jié)構(gòu)中獨特的取代基

立普妥的母體結(jié)構(gòu)由吡咯環(huán)與三個苯環(huán)相連，脂溶性很強，因此，它進入肝細胞的速率比其他的他汀快，血藥濃度達峰的時間最短，僅1~2小時，而舒降之是4小時，可定也要3~5小時。依據(jù)這個特點，立普妥開展了臨床上特別關(guān)注“快速起效”的PCI圍手術(shù)期用藥研究，證實了他汀“快速獲益”的優(yōu)勢。比如，ARMYDA研究中，立普妥干預(yù)組使心肌梗死下降81%，主要不良心臟事件下降88%。

2.強效且作用時間長的原因源于其活性代謝產(chǎn)物

立普妥在體內(nèi)代謝時，三個苯環(huán)上的其中一個會生成對羥基苯和臨羥基苯，這兩個代謝產(chǎn)物的功效更厲害。第一，它們整體上降低LDL-C的能力與母體相當(dāng)，都可以在血管壁和肝臟內(nèi)直接抑制膽固醇的合成，進一步研究證實，立普妥對HMG-CoA還原酶的循環(huán)抑制活性約70%歸功于其代謝產(chǎn)物。第二，它們還能夠滅活細胞膜上的氧自由基，發(fā)揮抗氧化作用，這種功效是立普妥母體和其他他汀都不具備的能力，比如，可定以原形起降低LDL-C作用，但原形抗氧化作用弱，而代謝產(chǎn)物基本上無活性。第三，它們的半衰期更長，達20~30小時，這樣就使得立普妥不僅起效快，而且作用時間長。一般的藥物通常是起效快，作用時間短，類似立普妥這種起效快、作用時間長的藥物，實屬罕見。

3.安全性高源于其羥基活性代謝產(chǎn)物

與立普妥同一年上市的西立伐他?。ò菟雇ぃ┮驗槌霈F(xiàn)多個橫紋肌溶解病例而退市，F(xiàn)DA也對某些他汀的肌肉安全性提出過警告。一般來說，脂溶性強的他汀肌肉安全性都存在問題，但立普妥卻表現(xiàn)出良好的肌肉安全性，為什么呢？立普妥的苯環(huán)結(jié)構(gòu)發(fā)生羥基化后，水溶性大大增加。水脂兼溶的特點使得立普妥堪稱完美。統(tǒng)計44項立普妥的研究，共16500例患者使用立普妥，肌痛發(fā)生率為4%，且無1例肌炎或橫紋肌溶解病例出現(xiàn)。

降壓藥銷量冠軍：絡(luò)活喜

盡管高血壓藥物的勢頭這些年來讓位給ARB類，但在中國，CCB類仍然獨領(lǐng)風(fēng)騷，其中絡(luò)活喜是公認的降壓藥“東方不敗”，在與拜新同和波依定的競爭中，始終處于上風(fēng)。2012年，輝瑞公司啟動了中國慢病管理質(zhì)量促進項目（GreatChina），宣傳高血壓是卒中、冠心病的重要危險因素，冠心病患者的血壓管理需要遵從“平穩(wěn)降壓，有效改善遠期預(yù)后”。這是治療理念的更新，輝瑞當(dāng)然要在這個新治療理念下更加凸顯絡(luò)活喜的優(yōu)勢，讓其冠軍地位牢不可破。怎么做？最佳的途徑是宣傳其獨特的分子結(jié)構(gòu)。

1.血管保護作用源于其獨特的分子結(jié)構(gòu)

絡(luò)活喜是苯磺酸氨氯地平。在生理pH水平下，苯磺酸氨氯地平的二氫吡啶環(huán)帶正電荷，從而保證其不僅充分地與血管平滑肌細胞膜上的鈣通道受體結(jié)合，更使得這個二氫吡啶環(huán)置于膽固醇的核心附近。這有什么意義呢？如此可以有效地抑制泡沫細胞形成的關(guān)鍵步驟，即低密度脂蛋白的聚集！他汀可以降低低密度脂蛋白的合成，而絡(luò)活喜是抑制這些脂蛋白的聚集，它們在抗動脈粥樣硬化方面相得益彰。很重要的是，其他降壓藥沒有這種獨特的分子結(jié)構(gòu)，所以也不具備絡(luò)活喜這種血管保護作用——隔離了其他CCB的“類效應(yīng)”。

2.抗動脈粥樣硬化的功效獨立于其降壓作用

高血壓是心血管疾病的危險因素之一，已經(jīng)患有心血管疾病如冠心病的患者，其治療需求不僅僅是降低血壓，還要穩(wěn)定斑塊，最終減少心血管事件，這是治療的根本目的。絡(luò)活喜帶正電荷的獨特分子結(jié)構(gòu)，通過一系列的研究，證實其抗動脈粥樣硬化的功效包括如下的作用：增加脂質(zhì)的抗氧化能力；抑制平滑肌細胞增殖和遷移；抑制細胞因子誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞凋亡；調(diào)節(jié)血管細胞因子表達和細胞外基質(zhì)形成。更有意義的是，這些作用不是因為降壓產(chǎn)生，而是獨立于降壓之外的功效，這些功效帶給心血管患者的利益是穩(wěn)定斑塊，并且最終減少心血管事件。

3.成為唯一具有最廣泛冠心病適應(yīng)癥的長效CCB

正因為絡(luò)活喜依據(jù)其分子結(jié)構(gòu)中這種帶正電荷的獨特性具有的治療優(yōu)勢，2011年，SFDA更新了它的中文說明書，明確認可其在降壓外，還能夠應(yīng)用于：慢性穩(wěn)定性心絞痛的對癥治療，可單獨應(yīng)用或與其他抗心絞痛藥物聯(lián)合應(yīng)用；確診或可疑的血管痙攣性心絞痛的治療，單獨應(yīng)用或與其他抗心絞痛藥物聯(lián)合應(yīng)用；經(jīng)血管造影證實為冠心病患者的治療。這種唯一性的分子結(jié)構(gòu)引導(dǎo)出唯一的“最廣泛冠心病適應(yīng)癥”，無疑為產(chǎn)品的臨床推廣奠定無與倫比的優(yōu)勢。

ARB集團第7個新軍：敖坦

中國市場這些年上市了多種ARB類降壓藥。根據(jù)品牌營銷專家的理論，市場競爭的結(jié)局，同類產(chǎn)品排名第四及之后的品種很難生存。而敖坦（奧美沙坦）已經(jīng)是中國市場的第七個沙坦，它該如何加入到競爭行列，并最終贏得勝利呢？輝瑞公司2012年接手這個品種的營銷代理權(quán)后，從其分子結(jié)構(gòu)中的兩條側(cè)鏈入手，借助前些年紅火的王家衛(wèi)電影《2046》，也以2046作為產(chǎn)品的特征，讓人一目了然。

1.兩條側(cè)鏈使AT1受體0激活

這個概念的第一步是，闡明AT1受體的激活機制有兩個途徑，一是心臟局部產(chǎn)生的血管緊張素II（AngII）通過自分泌或旁分泌機制作用于AT1受體并使之激活（俗稱化學(xué)激活）；二是心臟肌細胞的機械牽張也會直接激活A(yù)T1受體，介導(dǎo)心肌肥厚（俗稱機械激活）。第二步，明確ACEI的作用機制是第一條途徑的抑制，也是所有ARB的作用機制，即ARB共同的聯(lián)苯四咪唑環(huán)起到這種抑制化學(xué)激活的功效。第三步，指出能夠抑制第二條途徑的ARB只有奧美沙坦、氯沙坦和坎地沙坦，因為這3個藥物結(jié)構(gòu)在聯(lián)苯四咪唑環(huán)上還有羧基側(cè)鏈，這個羧基側(cè)鏈抑制AT1受體的機械激活。

2.兩條側(cè)鏈有4個位點緊密結(jié)合AT1受體

理解這項內(nèi)容的步驟是：排除了其他成分后，剩下來就是比較奧美沙坦與氯沙坦和坎地沙坦結(jié)構(gòu)上的異同。很明顯，奧美沙坦在聯(lián)苯四咪唑環(huán)上除了羧基側(cè)鏈外，還有羥基側(cè)鏈，這是其他6個ARB都沒有的。這種獨特雙鏈結(jié)構(gòu)可以跟AT1受體上的4個位點結(jié)合，產(chǎn)生對AT1受體化學(xué)激活和機械激活的完全抑制。也就是說，氯沙坦和坎地沙坦在機械激活方面，只有2個位點的結(jié)合，而奧美沙坦是4個位點的結(jié)合，抑制能力大大超越前者。

3.兩條側(cè)鏈在臨床功效方面比其他6個ARB都具優(yōu)勢

我們再梳理一下邏輯：如果只比較抑制化學(xué)激活的能力，這6個ARB都差不多；如果再比較抑制機械激活的能力，就剩下奧美沙坦、氯沙坦和坎地沙坦了。在這3個成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)中，因為只有奧美沙坦的聯(lián)苯四咪唑環(huán)上有兩條側(cè)鏈，而這兩條側(cè)鏈可以和AT1受體的4個側(cè)鏈牢固地結(jié)合，所以相比較其他6個ARB藥物，唯有敖坦能夠強力地完全阻斷機械激活的可能性，從而最大程度抑制患者的心肌肥厚進展。事實上，目前公布的循證研究證實敖坦有以下功效：明顯逆轉(zhuǎn)血管管壁肥厚；有效逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊；迅速降低血漿炎癥因子水平；強力降低高血壓患者左室肥厚進展。

結(jié)語<<<

這些年，處方藥營銷的焦點似乎都注重臨床循證醫(yī)學(xué)研究的結(jié)果，認為那是最關(guān)鍵的競爭宣傳點。然而，不同的臨床研究方案、不同的事件終點選擇其實要真正比較出同類品種的差異并不容易，所以治療指南上只有品類的推薦，做不到品種優(yōu)劣的評價。輝瑞公司2012年以“質(zhì)量源于結(jié)構(gòu)”為主題的營銷宣傳，讓藥物之間的比較從最基本的分子結(jié)構(gòu)入手，可謂正本清源之舉，回歸到競爭的基本點。

來源：醫(yī)藥經(jīng)濟報 作者：董國平

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