生物醫(yī)藥發(fā)展策略及產(chǎn)業(yè)展望

　　2012年生物醫(yī)藥發(fā)展策略

　　轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)模式推動(dòng)新藥研發(fā)

　　新年伊始，全球6大轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心在倫敦成立全球領(lǐng)先藥物發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)中心聯(lián)盟，致力于推動(dòng)全球國(guó)際性學(xué)術(shù)及非營(yíng)利藥物研發(fā)。

　　賽諾菲利用轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，指導(dǎo)早期投資組合，建立優(yōu)勢(shì)評(píng)價(jià)系統(tǒng)，整合學(xué)術(shù)、技術(shù)、產(chǎn)業(yè)、臨床的優(yōu)秀資源，加快研發(fā)項(xiàng)目早日進(jìn)入臨床，提高新藥產(chǎn)出。該公司強(qiáng)調(diào)利用外協(xié)關(guān)系的價(jià)值，如2011年初公司修訂了與某美國(guó)醫(yī)院的合作協(xié)議，推進(jìn)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究。到2011年7月，該公司通過(guò)研發(fā)平臺(tái)開(kāi)展了29個(gè)新藥I 期臨床試驗(yàn)和17個(gè)新藥II期臨床試驗(yàn)。

　　我國(guó)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心已經(jīng)建立數(shù)10家，但在藥物研發(fā)上成效有限，如何應(yīng)用“0”期臨床試驗(yàn)加速在研新藥早日進(jìn)入正式臨床評(píng)價(jià)值得重視。

　　協(xié)同創(chuàng)新

　　降脂藥立普妥自1998年推向市場(chǎng)以來(lái)，一直是輝瑞的主要收入來(lái)源。輝瑞如果無(wú)法及時(shí)生成“重磅炸彈”的后備軍，將難以再續(xù)輝煌。從2010年開(kāi)始，輝瑞建立了治療創(chuàng)新中心并形成開(kāi)放式合作模式，以便及早介入科學(xué)領(lǐng)域并把生物治療方法（抗體、多肽和蛋白質(zhì)）等所有治療領(lǐng)域的藥物轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用中。

　　在Torcetrapib、Dimebon等候選藥物經(jīng)歷晚期臨床試驗(yàn)失敗之后，輝瑞不得不尋求外部實(shí)驗(yàn)室的支援。有針對(duì)性的收購(gòu)與合作，以獲得新藥共同開(kāi)發(fā)或許可經(jīng)營(yíng)權(quán)，成為輝瑞應(yīng)對(duì)專利懸崖的重要策略之一。輝瑞已終止了約90項(xiàng)概念驗(yàn)證階段的項(xiàng)目。去年輝瑞選擇與CRO（研發(fā)服務(wù)商）建立聯(lián)盟，改進(jìn)生物技術(shù)的收購(gòu)模式并建立新的合作關(guān)系，與學(xué)術(shù)界建立強(qiáng)大的合作網(wǎng)絡(luò)。目前輝瑞的研究領(lǐng)域優(yōu)先集中在免疫學(xué)、炎癥、腫瘤、心血管疾病、代謝及內(nèi)分泌疾病、神經(jīng)科學(xué)和疼痛、疫苗等。

　　在歐美醫(yī)藥市場(chǎng)不振之時(shí)，新醫(yī)改帶來(lái)的市場(chǎng)擴(kuò)容讓中國(guó)成為跨國(guó)藥企眼中的香餑餑。繼研發(fā)中心向中國(guó)轉(zhuǎn)移后，又在生產(chǎn)上不斷加碼。如諾華、阿斯利康、輝瑞等在中國(guó)建立研發(fā)中心或合資企業(yè)，無(wú)疑是希望利用中國(guó)資源“協(xié)同”它們完成發(fā)展大計(jì)。

　　挑戰(zhàn)傳統(tǒng)研發(fā)

　　近年來(lái)，國(guó)際創(chuàng)新藥物研究發(fā)展迅猛，人類基因組計(jì)劃完成后的后續(xù)功能基因組、結(jié)構(gòu)基因組和蛋白質(zhì)組計(jì)劃的實(shí)施，對(duì)創(chuàng)新研發(fā)提供了科學(xué)依據(jù)。但是，如何尋找藥物研究的線索，針對(duì)疾病的復(fù)雜機(jī)理尋找藥物作用的靶點(diǎn)，仍是當(dāng)前新藥研究面臨的挑戰(zhàn)。

　　針對(duì)目前藥物研發(fā)投入大、周期長(zhǎng)、成功率低的局面，“早期評(píng)價(jià)、早期淘汰”成為藥物研究的重要策略。今后藥物創(chuàng)新應(yīng)是生命科學(xué)和信息科學(xué)的結(jié)合，提高新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)效率，由基于單一靶標(biāo)的藥物發(fā)現(xiàn)向基于網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的藥物發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)變，并且主張成藥性的早期評(píng)價(jià)。

　　“多向藥理學(xué)”與“網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)”等新理論、新辦法與新技術(shù)，可能為疾病網(wǎng)絡(luò)通路上的低豐度、瞬時(shí)、弱親和力的節(jié)點(diǎn)靶標(biāo)的富集與同步化研究及其功能確證提供思路和途徑。

　　在成藥性研究上，重視早期藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)評(píng)價(jià)和不良及毒性引起藥物評(píng)價(jià)技術(shù)應(yīng)用也是“早期評(píng)價(jià)、早期淘汰”的重要策略。目前諾華在研發(fā)中遵循的“探索性和驗(yàn)證性開(kāi)發(fā)”的新模式即是表現(xiàn)。

　　藥物與診斷監(jiān)測(cè)試劑同步研發(fā)

　　同步研發(fā)藥物與診斷監(jiān)測(cè)試劑，目的是篩選出適于接受新藥治療的患者，以提高有效率，篩選并排除不適于接受新藥治療的患者，以降低新藥的不良反應(yīng)。靶向治療藥物是針對(duì)特定的酶，而同類癌癥病人的這類酶有明顯個(gè)體的、遺傳的差異。因此，使用確定這類差異的監(jiān)測(cè)試劑用于病人的篩查，可顯著提高臨床試驗(yàn)的有效性，縮短臨床試驗(yàn)時(shí)間，提高研發(fā)速度。

　　事實(shí)證明，分子診斷和靶向藥物同步研發(fā)是一項(xiàng)成功的研發(fā)策略，具有科學(xué)和應(yīng)用價(jià)值。2011年美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市了兩個(gè)同步研發(fā)的新抗癌藥物和生物標(biāo)示物診斷監(jiān)測(cè)試劑。另外，羅氏開(kāi)發(fā)的新藥Zelboral和BRAF基因V600E突變檢測(cè)試劑用于晚期黑色素瘤獲得批準(zhǔn)；輝瑞開(kāi)發(fā)的新藥Xalkori和診斷監(jiān)測(cè)試劑用于治療間變型淋巴瘤激酶（ALK）陽(yáng)性的病人取得成功。

　　但是，同步研發(fā)模式仍面臨許多挑戰(zhàn)，一是這類特定藥物的有效性和安全性受診斷監(jiān)測(cè)試劑結(jié)果可靠性的限制；二是藥物和試劑開(kāi)發(fā)的評(píng)價(jià)和審評(píng)程序不盡完善；三是治療病人選擇和診斷監(jiān)測(cè)技術(shù)的難度受多種技術(shù)因素影響。

　　轉(zhuǎn)變研發(fā)模式

　　許多大公司以往的組織結(jié)構(gòu)高度僵化和集中、管理隊(duì)伍龐大、效率低下。

　　以葛蘭素史克為例，2008年該公司開(kāi)始提出研發(fā)中心的重組，建立挖掘團(tuán)隊(duì)潛力的研發(fā)模式，由高級(jí)研發(fā)人員組成的新研發(fā)團(tuán)隊(duì)獲得與外部力量組合的機(jī)會(huì)和進(jìn)行商業(yè)運(yùn)作的能力。2011年，實(shí)行團(tuán)隊(duì)重組，增設(shè)4個(gè)團(tuán)隊(duì)，關(guān)閉3個(gè)團(tuán)隊(duì)。

　　該公司認(rèn)為，通過(guò)此模式的組合，未來(lái)可能促使30多種新藥進(jìn)入后期開(kāi)發(fā)。重視外部研發(fā)力量，做到內(nèi)外力量的組合關(guān)系實(shí)際是研發(fā)模式的革命。

　　2013年生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)展望

　　2012年全球生物醫(yī)藥發(fā)展勢(shì)頭回升，變革正在加速，個(gè)性化醫(yī)療、數(shù)字醫(yī)療技術(shù)正在改變醫(yī)生治病、管理和預(yù)防疾病的方式。但全球卻面臨醫(yī)療保險(xiǎn)支出等經(jīng)濟(jì)問(wèn)題，這種價(jià)值取向的醫(yī)療服務(wù)轉(zhuǎn)型將是生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的一大挑戰(zhàn)。新一年盡管有不確定性，但預(yù)期生物醫(yī)藥行業(yè)將會(huì)有穩(wěn)健成長(zhǎng)和良好表現(xiàn)。

　　政策要結(jié)合國(guó)情

　　受各國(guó)政府預(yù)算限制，醫(yī)療健康成本控制意識(shí)不斷增加，為醫(yī)療服務(wù)于患者的思路和手段帶來(lái)變革。為此，醫(yī)療服務(wù)和保險(xiǎn)商更注重臨床治療的服務(wù)效果，治療與服務(wù)的收費(fèi)模式也會(huì)明顯增多。

　　如何把握醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是“民生產(chǎn)業(yè)”的特殊尺度，政府在將醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)作為“支柱產(chǎn)業(yè)”制定規(guī)劃政策時(shí)需要結(jié)合國(guó)情。

　　解決“看病難”、“看病貴”的基本民生問(wèn)題，要注意醫(yī)藥流通環(huán)節(jié)的改革，理順?biāo)幤穬r(jià)格，擠干流通價(jià)格的過(guò)大“水分”。（本人曾考察過(guò)大型醫(yī)藥批發(fā)市場(chǎng)，發(fā)現(xiàn)藥品的建議藥品零售價(jià)或醫(yī)院銷售價(jià)是出廠價(jià)的10~20倍，甚至更高。僅含生理鹽水的“大輸液”的出廠價(jià)還不如一瓶飲用水。）。

　　這種現(xiàn)象還嚴(yán)重影響醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的積極性。減少流通層次，限制層層加價(jià)和不合理加價(jià)，是擠干流通價(jià)格“水分”的辦法，也是利國(guó)利民的“民生產(chǎn)業(yè)”的需要。我估算如果建議藥品零售價(jià)或醫(yī)院銷售價(jià)是出廠價(jià)的5倍，使政府、醫(yī)保和患者三方面所負(fù)擔(dān)的醫(yī)藥費(fèi)用會(huì)減低一半。我認(rèn)為不能“煙草專賣局”式的專賣，而應(yīng)是“鹽業(yè)局”式的專賣，可能會(huì)減少醫(yī)藥流通環(huán)節(jié)和限制多層次加價(jià)。

　　政府投入的基礎(chǔ)研究和支持企業(yè)的資金力度隨各國(guó)情況有所差異。如美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院經(jīng)費(fèi)削減基本定局，這迫使以往靠政府支持的學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)尋找替代的資助來(lái)源。由于經(jīng)費(fèi)緊張，美國(guó)要保持生物科技的領(lǐng)先地位難免受到影響。

　　建立以企業(yè)為主體的生物醫(yī)藥創(chuàng)新體系

　　隨著中國(guó)人口老齡化的加劇,與老年病有關(guān)的藥物需求繼續(xù)擴(kuò)大，特別是老年癡呆病、心血管病、糖尿病、癌癥等診斷、預(yù)防和治療藥物，因此，創(chuàng)新及仿制藥的研發(fā)都是不可動(dòng)搖的方向。但現(xiàn)今創(chuàng)新醫(yī)藥不能進(jìn)入醫(yī)保，不是鼓勵(lì)和支持企業(yè)創(chuàng)新的決策，如何處理有待政策考慮。

　　2012年出現(xiàn)的協(xié)同創(chuàng)新研發(fā)中心對(duì)生物醫(yī)藥企業(yè)來(lái)說(shuō)是其發(fā)展機(jī)遇，以高?？蒲性核鶠榛A(chǔ)的協(xié)同創(chuàng)新中心，必須擺正自己的位置，才能為社會(huì)經(jīng)濟(jì)服務(wù)，為企業(yè)產(chǎn)業(yè)服務(wù)作貢獻(xiàn)。在“官―產(chǎn)―學(xué)―研―醫(yī)”的創(chuàng)新醫(yī)藥轉(zhuǎn)化研究鏈中，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心的作用，找到項(xiàng)目的切入點(diǎn)和臨床評(píng)價(jià)的臨床終點(diǎn)甚為重要。

　　中國(guó)新藥研發(fā)迎來(lái)了黃金時(shí)代，藥品監(jiān)督管理逐漸與國(guó)際接軌，許多醫(yī)藥巨頭在中國(guó)加大新藥研發(fā)投入，利用我國(guó)臨床與患者資源開(kāi)展新藥臨床研發(fā)。此外，跨國(guó)藥企加快在中國(guó)收購(gòu)企業(yè)。

　　這一投資重點(diǎn)的變化極具市場(chǎng)擠占和刺激民族醫(yī)藥發(fā)展的雙重性。思路和策略的改變給國(guó)內(nèi)企業(yè)帶來(lái)機(jī)會(huì)和壓力。企業(yè)應(yīng)注重人才積聚、技術(shù)和管理創(chuàng)新及國(guó)際合作模式的雙贏性，認(rèn)真思考如何實(shí)施從低端原料藥物研發(fā)出口的低效率走向創(chuàng)新制劑出口的轉(zhuǎn)型之路，練好“內(nèi)功”才能在世界醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中占據(jù)一席之地。

　　確有療效和市場(chǎng)的仿制藥發(fā)展形勢(shì)

　　奧巴馬為美國(guó)醫(yī)療進(jìn)行改革之后仿制藥處方量攀升。仿制藥方面，美國(guó)FDA為處理日益積壓的簡(jiǎn)易新藥申請(qǐng)（ANDA）審查案，從2012年10月起開(kāi)始征收仿制藥使用費(fèi)，并增加評(píng)審力量。這將大大加速仿制藥審批上市的速度，緩解以往ANDA平均需要等待兩年的困境和尷尬。

　　仿制藥產(chǎn)品更快上市，對(duì)仿制藥企業(yè)是利好消息，藥品開(kāi)發(fā)周期也會(huì)縮短，從而刺激更多企業(yè)互相競(jìng)爭(zhēng)，最大受益者則是消費(fèi)者。

　　由于生物制藥的復(fù)雜性以及分子結(jié)構(gòu)的不統(tǒng)一性，生物制藥沒(méi)有仿制品，所謂“生物仿制藥”，更確切的應(yīng)是“生物類似藥”（Biological similar），開(kāi)發(fā)過(guò)程中的技術(shù)問(wèn)題也被美國(guó)FDA重視，期待其技術(shù)指南2013年問(wèn)世，使生物類似藥研發(fā)形勢(shì)明朗、前景光明。

　　對(duì)于全球政治經(jīng)濟(jì)的動(dòng)蕩和不確定性，各國(guó)必然出于本國(guó)經(jīng)濟(jì)利益的考慮，貿(mào)易和經(jīng)濟(jì)壁壘不斷增加、區(qū)域保護(hù)明顯。中國(guó)是醫(yī)藥生產(chǎn)大國(guó)，更是仿制藥大國(guó)，藥品監(jiān)督管理和藥品審評(píng)更應(yīng)注重服務(wù)需求的變化，提高審評(píng)效率和加速更新小分子仿制藥開(kāi)發(fā)技術(shù)指南，特別是促進(jìn)生物類似藥研發(fā)技術(shù)指南出臺(tái)。

　　個(gè)體化醫(yī)療產(chǎn)品推動(dòng)創(chuàng)新開(kāi)發(fā)革命

　　隨著生物技術(shù)科學(xué)發(fā)展，個(gè)體化醫(yī)療優(yōu)勢(shì)日益明顯。

　　基因組測(cè)序成本的降低，醫(yī)生對(duì)利用測(cè)序技術(shù)診斷日感興趣，并被更多支付方所接受，更重要的是藥物治療的療效也越發(fā)現(xiàn)實(shí)。關(guān)鍵是投資者能否抓住這一商機(jī)。

　　醫(yī)藥企業(yè)在面臨多方壓力時(shí)，確定某些患者適合某種特定藥物研發(fā)方向后，要重視對(duì)每種藥物的靶向治療靶點(diǎn)、使用對(duì)象的精準(zhǔn)診斷、個(gè)性差異研究，促使醫(yī)生和更多使用特定的分子診斷和個(gè)性化醫(yī)療。如要獲得更為及時(shí)、精準(zhǔn)和經(jīng)濟(jì)的疾病診斷，還須開(kāi)發(fā)和推廣更多即時(shí)診斷類產(chǎn)品。

　　目前個(gè)體化醫(yī)療已成為世界研究熱點(diǎn)，預(yù)計(jì)2013年會(huì)有更多產(chǎn)品上市和推廣。此領(lǐng)域我國(guó)僅在研發(fā)起步期，快速發(fā)展還受研發(fā)前沿、醫(yī)療水平、患者負(fù)擔(dān)能力等因素影響，值得政府、科研機(jī)構(gòu)和有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)重視和支持。

來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào)

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