2013新藥研發(fā)肝炎關(guān)節(jié)炎新動(dòng)態(tài)

新藥研發(fā)生產(chǎn)力下降“失去的十年”結(jié)束了嗎？未來(lái)一年新藥開(kāi)發(fā)的前景如何？2012年FDA批準(zhǔn)39個(gè)極具商業(yè)潛力新藥的“新年大禮”，足以令人們得出這樣的結(jié)論：斷言“十億美元以上重磅炸彈的時(shí)代即將結(jié)束”還為時(shí)過(guò)早。

本文對(duì)阿爾茨海默病、丙型肝炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、癌癥、高脂血癥、糖尿病、多發(fā)性硬化癥等領(lǐng)域的藥物研發(fā)進(jìn)行預(yù)測(cè)，以觀察未來(lái)一代新藥研發(fā)的動(dòng)向與趨勢(shì)。

2012年夏天，輝瑞和強(qiáng)生終止了聯(lián)合開(kāi)發(fā)阿爾茨海默病藥物bapineuzumab的計(jì)劃，該單克隆抗體已進(jìn)入到晚期臨床試驗(yàn)階段，靶向于β-淀粉樣蛋白。此蛋白是阿爾茨海默病患者腦內(nèi)病理產(chǎn)物淀粉樣斑塊的主要成分。β-淀粉樣蛋白是阿爾茨海默病新藥開(kāi)發(fā)最具前途的藥物靶標(biāo)，bapineuzumab的失敗更令人扼腕。

許多沮喪的旁觀者認(rèn)為，禮來(lái)的類(lèi)似產(chǎn)品solanezumab注定會(huì)以同樣的命運(yùn)結(jié)束。不過(guò)業(yè)內(nèi)還是對(duì)該藥抱以希望，EXPEDITION的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，solanezumab能減緩疾病早期階段認(rèn)知能力下降。無(wú)論solanezumab最終能否獲得批準(zhǔn)，至少有一點(diǎn)可以肯定：其他公司將進(jìn)一步優(yōu)化自己的阿爾茨海默病藥物開(kāi)發(fā)計(jì)劃，為未來(lái)的新藥開(kāi)發(fā)奠定基礎(chǔ)。

丙型肝炎：競(jìng)爭(zhēng)依舊激烈

隨著患者對(duì)更安全方便產(chǎn)品需求的增加，丙型肝炎新治療藥物和復(fù)方產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)勢(shì)頭不減，未來(lái)商業(yè)機(jī)會(huì)可觀。不過(guò)丙型肝炎新藥的開(kāi)發(fā)方向仍舊撲朔迷離。

在2012年4月歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)（EASL）第47屆國(guó)際肝病會(huì)議上，核苷酸類(lèi)似物聚合酶抑制劑（NUCs）搶盡風(fēng)頭。吉利德科學(xué)公司的sofosbuvir（GS-7977）已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)，是該公司以近108億美元收購(gòu)Pharmasset公司獲得的在研項(xiàng)目。預(yù)計(jì)該藥2017年的銷(xiāo)售額將達(dá)到45億美元。

百時(shí)美施貴寶/強(qiáng)生/Medivir公司合作開(kāi)發(fā)的蛋白酶抑制劑simeprevir，目前正在與NS5A抑制劑daclatasvir組成的復(fù)方進(jìn)行臨床研究，不出意外的話(huà)可能會(huì)在2014年獲得批準(zhǔn)上市。羅氏將繼續(xù)把重點(diǎn)放在非NUCs領(lǐng)域，如正在開(kāi)發(fā)的setrobuvir、danoprevir、mericitabine和其復(fù)方制劑，目前已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：重回病情緩解時(shí)代

雅培的生物制品修美樂(lè)阿達(dá)木單抗2012年的銷(xiāo)售額接近90億美元，比立普妥鼎盛時(shí)期130億美元的年銷(xiāo)售額只差40億美元。盡管阿達(dá)木單抗不斷擴(kuò)展其適應(yīng)癥，新的口服JAK抑制劑則已開(kāi)始爭(zhēng)奪類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物的市場(chǎng)份額。

雖然輝瑞的JAK3抑制劑tofacitinib存在一定程度的安全風(fēng)險(xiǎn)，不過(guò)最終還是在2012年11月獲得批準(zhǔn)。tofacitinib是過(guò)去10年第一個(gè)獲批的抗風(fēng)濕藥（DMARDs），預(yù)計(jì)該藥2018年的銷(xiāo)售額將達(dá)12億美元。

盡管阿達(dá)木單抗專(zhuān)利到期時(shí)間尚早，但雅培已把開(kāi)發(fā)口服JAK抑制劑作為爭(zhēng)奪類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎市場(chǎng)的又一賭注?？诜﨡AK抑制劑并非類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎新藥開(kāi)發(fā)的唯一選擇，Rigel制藥公司和阿斯利康另辟蹊徑，開(kāi)發(fā)口服Syk激酶抑制劑fostamatinib，目前已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。預(yù)計(jì)該藥將在2015年獲得批準(zhǔn)上市，到2018年銷(xiāo)售額將達(dá)到4.5億美元。

癌癥：繼續(xù)提高創(chuàng)新性

在抗癌藥領(lǐng)域，不論是傳統(tǒng)領(lǐng)導(dǎo)者還是后起之秀，無(wú)不是通過(guò)提高產(chǎn)品安全性和有效性來(lái)取得成功。

在惡性黑色素瘤領(lǐng)域，百時(shí)美施貴寶的Yervoy易普利姆瑪和羅氏的Zelboraf威羅菲尼片分別于2011年3月和8月獲得FDA批準(zhǔn)。Yervoy屬于單克隆抗體和CTLA-4抑制劑，僅對(duì)1/4的患者有效。

在乳腺癌領(lǐng)域，羅氏的T-DM1（曲妥珠單抗）作為乳腺癌的二線(xiàn)治療藥物已進(jìn)行預(yù)注冊(cè)。在Ⅲ期轉(zhuǎn)移性乳腺癌臨床試驗(yàn)中，T-DM1與羅氏的希羅達(dá)卡培他濱加葛蘭素史克的Tykerb拉帕替尼作為二線(xiàn)治療藥物進(jìn)行對(duì)照研究，與曲妥珠單抗加Perjeta帕妥珠單抗作為一線(xiàn)藥物進(jìn)行對(duì)照研究。

在前列腺癌領(lǐng)域，挪威生物技術(shù)公司Algeta和合作伙伴拜耳正在開(kāi)發(fā)鐳-223氯化物治療藥物，目前已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。由于大約有70％~95％的前列腺癌、75％的乳腺癌和40％的肺癌患者會(huì)發(fā)生癌癥的骨轉(zhuǎn)移，因此，該產(chǎn)品具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

在血液腫瘤領(lǐng)域，Ariad制藥公司的急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）和慢性粒細(xì)胞性白血?。–ML）藥物ponatinib正在等待美國(guó)和歐洲批準(zhǔn)，預(yù)計(jì)該藥到2018年銷(xiāo)量將會(huì)超過(guò)8億美元。Celgene公司的多發(fā)性骨髓瘤藥物pomalidomide在美國(guó)和歐洲進(jìn)行預(yù)先注冊(cè)中。

高脂血癥：CETP抑制劑、PCSK9抑制劑及更多

高膽固醇和動(dòng)脈粥樣硬化的新型藥物研發(fā)可謂歷經(jīng)波折。繼2006年輝瑞的首個(gè)膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白CETP抑制劑torcetrapib因在臨床試驗(yàn)中導(dǎo)致患者死亡遭遇失敗后，羅氏的同類(lèi)藥物dalcetrapib在2012年5月因提高HDL-C方面缺乏療效而終止研究。

經(jīng)歷了對(duì)CETP抑制劑類(lèi)藥物開(kāi)發(fā)的狂熱之后，需要非常強(qiáng)大的數(shù)據(jù)以證明其療效和安全性。目前正在開(kāi)發(fā)的CETP抑制劑主要有兩種，一是默沙東的anacetrapib，預(yù)測(cè)該藥具有“重磅炸彈”級(jí)銷(xiāo)量前景，不過(guò)在2016年之前批準(zhǔn)希望不大。二是禮來(lái)已經(jīng)開(kāi)始Ⅲ期臨床試驗(yàn)的evacetrapib，與默沙東的anacetrapib面臨著同樣的挑戰(zhàn)。

與此同時(shí)，新型靶向作用于前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9PCSK9的單克隆抗體即PCSK9抑制劑也進(jìn)入到晚期開(kāi)發(fā)階段。如Regeneron公司/賽諾菲的alirocumab，最近已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)，用于治療高膽固醇血癥或血液中的膽固醇水平過(guò)高，屬于皮下注射，該藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)就顯示出極其出色的療效。

糖尿?。簼u進(jìn)式改進(jìn)

對(duì)于1型糖尿病患者，至少在短期內(nèi)還沒(méi)有太令人印象深刻的新產(chǎn)品。目前正在開(kāi)發(fā)的新型長(zhǎng)效胰島素替代療法主要是諾和諾德的Tresiba（degludec）。該藥是超長(zhǎng)效胰島素治療藥物，持續(xù)時(shí)間超過(guò)24個(gè)小時(shí)，其競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品賽諾菲的長(zhǎng)效胰島素來(lái)得時(shí)（甘精胰島素）僅能維持24小時(shí)。

禮來(lái)和勃林格殷格翰也正在聯(lián)合開(kāi)發(fā)長(zhǎng)效胰島素LY2605541和LY2963016，目前正進(jìn)行與來(lái)得時(shí)對(duì)照治療1型和2型糖尿病研究，該研究已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。研究顯示，LY2605541除了具有與來(lái)得時(shí)同樣的療效外，還具有減肥的益處。如果能夠通過(guò)后續(xù)試驗(yàn)，將會(huì)明顯超越競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。

在糖尿病藥物領(lǐng)域，新藥開(kāi)發(fā)從來(lái)都不缺乏激情。除了有望獲得批準(zhǔn)的SGLT2抑制劑，其他已上市競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品包括胰高血糖素樣肽-1GLP-1類(lèi)藥物，2型糖尿病治療藥物市場(chǎng)在未來(lái)幾年將倍增，從2011年的260億美元增長(zhǎng)到2022年500億美元。

多發(fā)性硬化癥：選擇越來(lái)越多

長(zhǎng)期以來(lái)，干擾素和Copaxone（格拉替雷是治療多發(fā)性硬化癥僅有的兩個(gè)選擇。2010年Gilenyafingolimod，芬戈莫德獲得批準(zhǔn)之后，發(fā)性硬化癥治療藥物選擇再次拓寬，但同樣存在安全問(wèn)題。

多發(fā)性硬化癥新藥中，BiogenIdec公司的BG-12最受期待。賽諾菲的Lemtradaalemtuzumab雖然療效不如該公司于2012年9月獲得批準(zhǔn)的同類(lèi)藥物Aubagiotériflunomide，但具有更好的安全性。

梯瓦為了應(yīng)對(duì)該公司Copaxone在2015年即將專(zhuān)利到期2011年，Copaxone的收入超過(guò)35億美元，占該公司的總銷(xiāo)售額的1/5，正在急切尋求替代產(chǎn)品，其中處于晚期的拉喹莫德（laquinimod）無(wú)疑是最理想的項(xiàng)目。

來(lái)源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào) 作者：Ben Comer

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