糖尿病腎臟疾病預(yù)后影響因素研究進(jìn)展

　　關(guān)于糖尿病的最新流行病學(xué)調(diào)查報(bào)告顯示，我國20歲以上人群糖尿病患病率已達(dá)9.7%，而糖尿病前期的患病率高達(dá)15.5%，估計(jì)目前我國約有92 000 000糖尿病患者，148 000 000糖尿病前期患者。

可見，糖尿病已成為威脅我國公眾健康的重大疾病。隨之而來的問題是，糖尿病腎臟疾病diabetic kidney disease，DKD的患病率也逐年增加。2001年在我國30個(gè)省市糖尿病住院患者慢性并發(fā)癥的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，1/3的患者并發(fā)腎臟損害。據(jù)報(bào)道，亞洲人群中2型糖尿病患者并發(fā)微量白蛋白尿的比例高達(dá)55%。

在美國糖尿病導(dǎo)致的終末期腎臟疾病ESRD患者占透析總?cè)藬?shù)的54%。因此，如何積極防治DKD的發(fā)生、發(fā)展，改善患者預(yù)后已成為糖尿病研究領(lǐng)域的焦點(diǎn)。本文結(jié)合我們有關(guān)糖尿病腎臟疾病預(yù)后相關(guān)因素的研究結(jié)果，就DKD進(jìn)展相關(guān)危險(xiǎn)因素作一綜述，以期為臨床實(shí)踐提供參考。

一、年齡

隨著年齡的增長(zhǎng)，人體各器官生理性功能減退，機(jī)體的自身調(diào)節(jié)能力和儲(chǔ)備能力下降。高齡是所有疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，且這一固有因素不能人為干預(yù)。而DKD的患者大多數(shù)是中老年患者，年齡對(duì)病情預(yù)后的影響尤其明顯。一項(xiàng)關(guān)于年齡對(duì)慢性腎臟疾病 CKD人群預(yù)后影響的研究顯示，即使在腎小球?yàn)V過率GFR大于60 ml．min-1.1.73 m2-1的患者中，年齡每增加10歲，死亡風(fēng)險(xiǎn)可上升2.15至8.57倍。

另一關(guān)于糖尿病死亡危險(xiǎn)因素分析報(bào)告顯示，在排除其他因素的影響下，年齡每增加1歲，全因死亡及心血管事件死亡風(fēng)險(xiǎn)分別上升4%和5%。高齡引起的動(dòng)脈壁彈性下降及順應(yīng)性降低也可加重DKD患者的血管損害以及由此帶來的其他并發(fā)癥和臨床事件。

對(duì)1242例2型DKD住院患者資料進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，調(diào)查對(duì)象平均年齡64歲，70歲以上的患者占32.4%，80歲以上的患者接近7%，這與我國人口老齡化關(guān)系密切；多因素回歸分析顯示，65歲以上的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，平均較65歲以下的患者增加2.02倍。

二、性別

性別對(duì)于DKD的預(yù)后影響尚無定論。一項(xiàng)包括550例病例的隊(duì)列研究表明，超過55歲的女性脈壓較男性更高，這可能與絕經(jīng)后婦女較低的雌激素水平導(dǎo)致血管硬化加速有關(guān)。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)，男性是糖尿病患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，較女性風(fēng)險(xiǎn)增加57%，這可能與男性中吸煙、體質(zhì)量指數(shù)較高等因素有關(guān)。在我們的研究中，并未發(fā)現(xiàn)性別與DKD患者預(yù)后有確切的相關(guān)性。我們認(rèn)為目前尚沒有充分證據(jù)證明性別與DKD的進(jìn)展及預(yù)后相關(guān)。

三、遺傳背景

DKD患者的家族聚集現(xiàn)象提示，其發(fā)生可能是遺傳易感性與環(huán)境因素綜合作用的結(jié)果。Seaquist等在早期的研究中就已證實(shí)，家族DKD病史是糖尿病患者發(fā)生腎臟疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。并且，此研究發(fā)現(xiàn)，在有腎臟疾病家族史的糖尿病研究對(duì)象中，83%的患者出現(xiàn)DKD。

DKD患者及家族的基因組學(xué)研究表明，其腎臟病變可能與染色體7q、3q、9q、20p、18q及7p有關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，如3號(hào)染色體的血管緊張素Ⅱ的l型受體 ATIR基因，而7號(hào)染色體的醛糖還原酶 ALDRI、內(nèi)皮一氧化氮合酶3 NOS3、T細(xì)胞受體B鏈等基因可能與DKD的發(fā)生有關(guān)。

近年來，研究發(fā)現(xiàn)越來越多的與DKD發(fā)生可能有關(guān)的候選基因，如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE、血管緊張素原AGT、血清載脂蛋白EApoE、亞甲基四氫葉酸還原酶MTHFR、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白lGLUTI、腎素REN等。其中，DKD的發(fā)生與ACE不同的基因型之間的相關(guān)性還存在種族和地域差異，如DD型被證實(shí)與日本人DKD的發(fā)生及進(jìn)展相關(guān)，而在中國2型糖尿病患者中卻未發(fā)現(xiàn)兩者間存在確切的相關(guān)性。

Sun等研究發(fā)現(xiàn)MTHFR基因的C677T位點(diǎn)變異導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥，可能是我國DKD患者的遺傳易感因素。還有研究發(fā)現(xiàn)，ACE的ID基因多態(tài)性可能導(dǎo)致DKD患者發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)增高。因此，可以認(rèn)為，遺傳因素在DKD的發(fā)生、發(fā)展中起到了一定作用，但其具體發(fā)生機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

四、血糖

胰島素分泌相對(duì)或絕對(duì)不足導(dǎo)致的持續(xù)性高血糖不僅是糖尿病發(fā)生的始動(dòng)因素，也是導(dǎo)致糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展的重要原因。高血糖狀態(tài)可通過改變血流動(dòng)力學(xué)、糖基化作用、多元醇代謝途徑、氧化應(yīng)激及影響細(xì)胞周期、促進(jìn)細(xì)胞凋亡等方面參與腎臟損害。

但是，近期越來越多的研究表明，血糖波動(dòng)較之持續(xù)穩(wěn)定高血糖狀態(tài)對(duì)于腎臟的損傷更為突出，血糖波動(dòng)可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、增加系膜基質(zhì)沉積及小管間質(zhì)細(xì)胞的膠原合成，還可促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞的增生，最終導(dǎo)致腎小球硬化。而作為臨床監(jiān)測(cè)血糖控制情況的常用指標(biāo)——糖化血紅蛋白 HbAlc，僅能反映患者近3個(gè)月的血糖平均控制水平，對(duì)于血糖的波動(dòng)不能提供客觀的臨床證據(jù)。

一項(xiàng)納入43例糖尿病病人的小樣本研究顯示，糖化白蛋白 GA能更好地反映短期內(nèi)血糖控制水平及血糖波動(dòng)情況，更接近連續(xù)性血糖監(jiān)測(cè) CGM的結(jié)果。根據(jù)2009年美國糖尿病協(xié)會(huì)ADA的診治標(biāo)準(zhǔn)，建議將HbAlc控制在7%以內(nèi)作為防止糖尿病微血管并發(fā)癥的措施（A級(jí)建議）。

目前沒有足夠證據(jù)表明更為嚴(yán)格的血糖控制可以帶來更多的益處。但是大型臨床研究及其亞組分析表明，在不發(fā)生嚴(yán)重低血糖及其他不良事件的基礎(chǔ)上，HbAlc低于7%的血糖控制目標(biāo)可以減少糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生及延緩其進(jìn)展；HbAlc每下降1%發(fā)生DKD的風(fēng)險(xiǎn)下降30%以上，總的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低20%左右。

然而，由于DKD的進(jìn)展，當(dāng)已經(jīng)出現(xiàn)慢性腎功能不全時(shí)，腎臟本身對(duì)于胰島素的代謝減慢，導(dǎo)致胰島素的蓄積，此時(shí)過于嚴(yán)格的控制血糖反而容易導(dǎo)致致命性低血糖，從而影響患者預(yù)后。ADA建議已經(jīng)出現(xiàn)慢性腎功能不全時(shí)HbAlc控制目標(biāo)可適當(dāng)放寬到7%以上。我們的研究也證實(shí)，DKD患者進(jìn)入腎功不全階段，即Mogensen V期，血糖控制明顯好轉(zhuǎn)，HbAlc較腎功能正常組DKD下降1%左右，這也是上述胰島素代謝改變的結(jié)果。

五、血壓

高血壓是DKD患者常見并發(fā)癥，大多數(shù)DKD患者都伴有高血壓，高血壓通過增加腎小球囊內(nèi)壓、損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、增強(qiáng)交感活性等，引起及加重腎臟疾病。反之，隨著腎臟疾病的進(jìn)展，伴隨體內(nèi)鈉水潴留、交感活性增強(qiáng)、RAS激活等，進(jìn)一步加重高血壓，形成惡性循環(huán)。

因此，高血壓是DKD進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素，控制血壓對(duì)于延緩DKD的進(jìn)展至關(guān)重要。RENAAL研究結(jié)果顯示，基礎(chǔ)收縮壓在140-149 mmHg的組別，其進(jìn)入ESRD或發(fā)生死亡的風(fēng)險(xiǎn)較收縮壓在130 mm Hg以內(nèi)的DKD患者增加38 %，即使在多因素回歸分析中，排除其他因素如尿蛋白、腎功能、糖化血紅蛋白等的影響后，基礎(chǔ)收縮壓或舒張壓每升高10 mm Hg，其終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)分別上升6.7%和l0.9%。

另一納入8733例2型糖尿病患者的研究中，分析了隨訪結(jié)束時(shí)患者的死亡危險(xiǎn)因素，其中高血壓患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加44%，心血管事件死亡風(fēng)險(xiǎn)上升45%，提示高血壓為糖尿病患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)于DKD患者血壓控制目標(biāo)，臨床上都以1g/24 h的尿蛋白量作為標(biāo)準(zhǔn)，大于此值即要求血壓控制在125/75 mmHg以內(nèi)。

但是，需要注意的是，血壓的管理也應(yīng)遵循個(gè)體化的原則，需同時(shí)考慮患者年齡、心腦血管疾病史等情況。近年來，越來越多的學(xué)者開始關(guān)注血壓變異 BPV與心腦血管事件之間的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)時(shí)間的BPV可導(dǎo)致左心室肥厚、增加腦卒中或冠心病事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

除此之外，異常血壓變異還可引起持續(xù)性的腎功能惡化，這可能與BPV導(dǎo)致腎內(nèi)及全身血流動(dòng)力學(xué)紊亂、尿蛋白排泄增加等有關(guān)。因此，在對(duì)DKD患者進(jìn)行血壓管理時(shí)，有必要評(píng)估患者血壓變異節(jié)律，超越單純降壓的高質(zhì)量降壓將有利于改善患者預(yù)后。

六、蛋白尿

目前，蛋白尿?qū)τ谀I臟疾病進(jìn)展的負(fù)性影響已達(dá)成共識(shí)。白蛋白尿不僅是腎臟損害的標(biāo)志，更是引起腎功能惡化、增加心血管事件死亡風(fēng)險(xiǎn)的重要因素。不管是否合并糖尿病，尿白蛋白增加與腎功損害兩項(xiàng)指標(biāo)都強(qiáng)烈預(yù)示著心血管事件的發(fā)生，是患者死亡的高危因素。

因止，目前認(rèn)為，單一根據(jù)腎小球?yàn)V過率評(píng)估CKD患者的腎臟功能是不夠準(zhǔn)確的，還應(yīng)結(jié)合患者的尿蛋白排泄量。白蛋白尿是診斷DKD的必要條件，而在DKD的整個(gè)發(fā)展過程中，白蛋白尿始終扮演著重要的角色。

RENAAL研究納入1513例DKD患者，平均隨訪3.4年，尿白蛋白肌酐比值A(chǔ)CR在2544.5 mg/g以上的組別進(jìn)入ESRD的風(fēng)險(xiǎn)較小于558.0mg/g的上升14.69倍，發(fā)現(xiàn)白蛋白尿是DKD進(jìn)展的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。目前，白蛋白尿不僅是診斷DKD和判斷DKD病情的重要指標(biāo)，也是臨床判斷治療效果的有力佐證。

七、血脂

2型糖尿病患者因本身存在胰島素抵抗等問題，血脂代謝紊亂表現(xiàn)突出。有研究表明，糖尿病血脂代謝異常多表現(xiàn)為高三酰甘油TG血癥及低高密度脂蛋白膽固醇HDL-C血癥，而高三酰甘油血癥可能是血管內(nèi)皮細(xì)胞受損后導(dǎo)致黏附其上的脂蛋白脂酶減少所致，并且隨著疾病進(jìn)展高脂血癥更加明顯。也正因如此，糖尿病患者發(fā)生缺血性心臟病及腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)較非糖尿病患者明顯增高。

我們的研究發(fā)現(xiàn)，大量蛋白尿期的DKD患者（MogensenⅣ期），血清總膽固醇水平較其他組別升高，但其他血脂指標(biāo)各組間比較無明顯差異，這可能與其他因素影響血脂有關(guān)。高低密度脂蛋白膽固醇LDL-C及總膽固醇TC水平致血管粥樣硬化的作用已得到公認(rèn)，在冠心病的各級(jí)預(yù)防中都有明確的靶目標(biāo)。

值得注意的是，高三酰甘油血癥，尤其是餐后高三酰甘油血癥與頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度IMT密切相關(guān)，其相關(guān)性甚至強(qiáng)于LDL-C。目前，DKD已被認(rèn)為是一種慢性低度炎性反應(yīng)性疾病，而高脂血癥可以通過誘發(fā)及加重氧化應(yīng)激-炎性反應(yīng)狀態(tài)，從而加快DKD病情進(jìn)展。臨床常用的他汀類降脂藥物，就有減輕糖尿病患者氧化應(yīng)激的作用。

八.營養(yǎng)狀況

臨床上，我們常以體質(zhì)量指數(shù)、血漿白蛋白、血紅蛋白等指標(biāo)來評(píng)估DKD患者的營養(yǎng)狀況。而實(shí)際上，營養(yǎng)學(xué)家認(rèn)為，整體主觀營養(yǎng)狀況評(píng)分SGNA對(duì)于評(píng)估蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)狀況可能更為準(zhǔn)確，但因評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)較復(fù)雜，臨床上應(yīng)用并不多見。在DKD微量白蛋白尿期，機(jī)體通過增加白蛋白的合成，血漿白蛋白多可維持在正常范圍。

但隨著病情的發(fā)展，一旦進(jìn)入大量蛋白尿期，從尿中丟失的蛋白超過了肝臟的合成代償能力，低蛋白血癥很快就凸顯出來。由此而來的一系列臨床問題，包括嚴(yán)重的水腫、腎功能惡化、心功能不全和感染等，均可進(jìn)一步促進(jìn)DKD的進(jìn)展。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，低白蛋白血癥不僅在促進(jìn)DKD腎功能惡化而且在增加心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)等方面，均起到了極為重要的作用，尤其在進(jìn)入ESRD階段后，由于尿毒癥毒素蓄積所致消化道反應(yīng)、營養(yǎng)吸收障礙等因素導(dǎo)致低白蛋白血癥明顯，嚴(yán)重影響透析患者預(yù)后。在我們的研究人群中，低白蛋白血癥發(fā)生率較高，平均血漿白蛋白34.7 g/L，46.8%的患者低于35 g/L，而其中又有21.2%的患者低于25 g/L。

對(duì)隨訪的533例DKD患者進(jìn)行多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，白蛋白是預(yù)測(cè)患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，每升高5 g/L，其死亡風(fēng)險(xiǎn)平均下降53.3%，即使在非透析人群中，低白蛋白血癥仍與患者預(yù)切相關(guān)，其危險(xiǎn)比值比OR為0.32，即白蛋白值每升高5 g/L，其死亡風(fēng)險(xiǎn)平均下降68 %。

有研究報(bào)道，低白蛋白血癥除反映了機(jī)體營養(yǎng)不良狀態(tài)外，還與體內(nèi)較高的炎性反應(yīng)水平有關(guān)，而這種急性時(shí)相反應(yīng)所導(dǎo)致的白蛋白合成受抑可能是低白蛋白血癥的重要原因。因此，客觀評(píng)估及積極改善DKD患者的營養(yǎng)狀況，提高血漿白蛋白水平，對(duì)于延緩DKD的進(jìn)展及改善預(yù)后極為重要。

九、貧血

DKD較非糖尿病所致的CKD患者而言，貧血出現(xiàn)早，且往往更為嚴(yán)重，這與高糖所致系統(tǒng)性慢性炎性反應(yīng)、糖尿病神經(jīng)病變所致紅細(xì)胞生成素EPO釋放減少、腎臟間質(zhì)損害導(dǎo)致EPO生成減少等有關(guān)。即使尚沒有并發(fā)腎臟損害的糖尿病患者，正細(xì)胞正色索性貧血依然可見，且EPO濃度正?；蚱撸赡芘c體內(nèi)炎性反應(yīng)所致EPO低反應(yīng)性有關(guān)。

Keane等調(diào)查了1513例DKD患者進(jìn)入ESRD階段的危險(xiǎn)因素，分析發(fā)現(xiàn)，調(diào)整了年齡等因素的影響后，血紅蛋白每升高10 g/L，進(jìn)入ESRD的風(fēng)險(xiǎn)降低11%。而在Mohanram等對(duì)同一人群進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，即使輕度貧血（血紅蛋白<13.8 g/L）的患者，其進(jìn)展至ESRD的風(fēng)險(xiǎn)可升高近2倍。貧血可引起腎臟組織缺氧而加重腎臟纖維化進(jìn)程，而缺氧又可刺激細(xì)胞釋放一系列細(xì)胞因子和（或）炎性介質(zhì)，并引起全身或局部交感活性增強(qiáng)，導(dǎo)致腎臟血流量減少，腎小球?yàn)V過率降低，從而加重腎臟損害。

此外，貧血可誘發(fā)或加重潛在的心血管疾病，如充血性心力衰竭，導(dǎo)致心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，影響DKD患者預(yù)后。但是，近年來相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)，過高的血紅蛋白值>13 g/L也可增加慢性腎臟疾病患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。甚至有研究發(fā)現(xiàn)，CKD早期由于局部組織供氧不足常伴有血紅蛋白的代償性輕度升高，而這種改變可能增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。

我們的研究發(fā)現(xiàn)，DKD患者中貧血比例較高，約55%，并且，隨著疾病的進(jìn)展，血紅蛋白逐漸下降，進(jìn)入腎功能不全的DKD患者，平均血紅蛋白僅91 g/L，中度及以上程度貧血的患者比例高達(dá)51%。因此，應(yīng)重視DKD患者貧血的早期篩查及干預(yù)，以改善其預(yù)后。

十、維生素D

研究表明，維生素D不足或缺乏在慢性疾病的發(fā)展中起著重要作用。動(dòng)物及體外實(shí)驗(yàn)表明，維生素D可抑制高糖引起的RAS過度激活，從而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用，且這種作用與鈣磷代謝調(diào)節(jié)無關(guān)。同時(shí)，維生素D還具有改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)免疫、血管保護(hù)等作用。

上述作用涉及多種信號(hào)通路和細(xì)胞因子，包括NF-κB 、Toll樣受體、TNF-&alPHa;、TGF-β、MCP-1等。相關(guān)臨床研究也發(fā)現(xiàn)，慢性腎臟疾病患者中維生素D不足或缺乏常見，并由此可加速腎臟疾病的進(jìn)展及增加發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)大型研究表明，在CKD早期1，25 OH2D3水平就已經(jīng)開始降低，早于25 OHD3，和甲狀旁腺激素（PTH）的變化，相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，1，25OH2D3，與PTH、估算腎小球?yàn)V過率等指標(biāo)的變化密切相關(guān)，可作為早期腎臟損害的標(biāo)志。

由于DKD的病變主要涉及腎小球，包括足細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞等，因此維生素D的內(nèi)皮功能保護(hù)、減輕足細(xì)胞肥大等作用格外受到關(guān)注。我們對(duì)我科151例DKD住院患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，25OHD3平均水平為28.0+18.1 μg/L，65.6%的患者存在維生素D不足或缺乏；維生素D缺乏者尿蛋白、血清膽固醇及低密度脂蛋白水平較高；冠狀動(dòng)脈鈣化與血清1，25 OH 2D3呈負(fù)相關(guān)。因此，應(yīng)該關(guān)注維生素D在DKD發(fā)展中的作用。

十一、心血管疾病相關(guān)指標(biāo)

心腦血管疾病在慢性腎臟疾病患者中頗為常見，已成為終末期腎臟疾病的首位死亡原因。近年研究也發(fā)現(xiàn)，一些新的生物標(biāo)志物可用于評(píng)估心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。傳統(tǒng)的心血管疾病危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子，如C反應(yīng)蛋白CRP、N-尿鈉肽N-BNP等，已在既往研究中充分證實(shí)與心血管疾 病有良好的相關(guān)性，即使在普通人群中，CRP與心血管疾病的關(guān)系也甚為密切。

Shlipak等發(fā)現(xiàn)胱抑素Ccystatin C能較好的預(yù)測(cè)心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，作為評(píng)價(jià)腎臟功能的一個(gè)新指標(biāo)，可能較肌酐更為準(zhǔn)確。在非慢性腎臟疾病患者中，胱抑素C升高的患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加 1.42倍，發(fā)展為慢性腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加4倍。一些新的生物標(biāo)志物，如脂蛋白相關(guān)磷脂酶2 lipoprotein-associatied PHosPHolipase、MR-proADM、MR-proANP、肌鈣蛋白、纖維蛋白原等也證實(shí)與心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。因此，檢測(cè)DKD患者上述指標(biāo)的變化，有助于預(yù)測(cè)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，特別在高危患者中，有利于判斷病情發(fā)展及預(yù)后。

十二、氧化應(yīng)激-炎性反應(yīng)狀態(tài)

高糖環(huán)境下，機(jī)體的抗氧化。氧化系統(tǒng)失衡，氧化應(yīng)激 反應(yīng)增強(qiáng)，并貫穿了糖尿病的發(fā)生、發(fā)展過程，其主要機(jī)制如下：葡萄糖自身氧化及非酶糖化、多元醇通路的活性增高、蛋白激酶C PKC的活化、抗氧化系統(tǒng)清除能力減弱等。研究發(fā)現(xiàn)，慢性腎臟疾病患者體內(nèi)存在較高水平的氧化應(yīng)激。炎性反應(yīng)，并與疾病進(jìn)展及心血管事件相關(guān)，在DKD患者中表現(xiàn)更為突出。

而進(jìn)入ESRD階段后，氧化應(yīng)激及急性時(shí)相反應(yīng)明顯增強(qiáng)，導(dǎo)致其心血管事件風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。在上述研究中，CRP、IL-6、TNF-僅等作為炎性反應(yīng)的生物標(biāo)志物，與腎功能惡化及心血管事件的發(fā)生相關(guān)；而反應(yīng)氧化應(yīng)激的標(biāo)志物，如血漿羰基蛋白化合物、游離異前列烷、硫醇化合物等，也被證實(shí)在CKD的發(fā)展過程中起著重要的作用。因此，目前DKD已被認(rèn)為是一種慢性低度炎性反應(yīng)性疾病，氧化應(yīng)激-炎性反應(yīng)在DKD發(fā)展中的作用值得重視。

十三、慢性并發(fā)癥及并發(fā)癥

糖尿病是一個(gè)累及全身多系統(tǒng)或臟器的疾病，包括神經(jīng)系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)、腎臟等。而各個(gè)并發(fā)癥之間，又會(huì)相互影響，如DKD患者隨著腎功能的惡化，必然導(dǎo)致心血管系統(tǒng)的進(jìn)一步損害，反之亦然。心血管疾病為DKD患者死亡的重要原因已成為共識(shí)，但并不一定都是由于慢性腎功能不全導(dǎo)致心血管系統(tǒng)失調(diào)所致。

由于DKD患者多數(shù)都是老年患者，基礎(chǔ)疾病往往較多，包括慢性肺部疾病、原發(fā)性高血壓、冠心病、慢性心功能不全、慢性肝臟疾病等。由于各系統(tǒng)或臟器疾病及其嚴(yán)重程度對(duì)于疾病的預(yù)后影響不一，Charlson等在1987年發(fā)表了一篇關(guān)于慢性并發(fā)癥及并發(fā)癥對(duì)于疾病預(yù)后影響的量化評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，其中納入了19項(xiàng)不同的疾病，并按嚴(yán)重程度給予不同的賦分，對(duì)于全面評(píng)估慢性疾病患者的并發(fā)癥及并發(fā)癥情況有著極為重要的指導(dǎo)意義，并為以后的很多研究所采納，在不同的疾病研究領(lǐng)域均起到了一定的指示作用。

在我們的研究中，采用了Charlson指數(shù)這一指標(biāo)來評(píng)估研究人群的并發(fā)癥情況，平均為2.7分，在并發(fā)腎功能不全的DKD患者中，Charlson指數(shù)為3.6分，遠(yuǎn)高于腎功能正常的DKD患者。但是，MogensenⅢ、Ⅳ、V各期的患者心腦血管疾病患病率高，為22%-28%，各期間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

由此可以看出，心腦血管疾病在DKD患者中較常見，且在早期就已經(jīng)凸顯出來。一項(xiàng)納入8733 例糖尿病患者的死亡危險(xiǎn)因素分析報(bào)告顯示，Charlson指數(shù)每增加1分，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)升高1倍以上；Charlson指數(shù)在3分及以上者，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加近2倍。

我們的研究提示，DKD患者的慢性并發(fā)癥及并發(fā)癥影響患者預(yù)后，Charlson指數(shù)每增加1分，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.4倍，與報(bào)道相似。因此，要延緩DKD的進(jìn)展，改善其預(yù)后，積極控制DKD患者各種慢性并發(fā)癥及并發(fā)癥尤其重要。綜上所述，影響DKD預(yù)后的因素甚多，年齡、血糖、血壓、血脂、營養(yǎng)狀況等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素已經(jīng)被大家所公認(rèn)，并以此指導(dǎo)臨床實(shí)踐工作。

值得注意的是，蛋白尿、慢性炎性反應(yīng)一氧化應(yīng)激狀態(tài)、各種并發(fā)癥等因素對(duì)DKD的預(yù)后起著重要的作用，需引起重視。在DKD的綜合防治工作中，應(yīng)結(jié)合患者具體情況，制定個(gè)體化的治療方案，防治各種危險(xiǎn)因素，以延緩DKD的進(jìn)展，改善患者總體預(yù)后。

來源：藥品資訊網(wǎng)信息中心

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