原料藥觀察：全球紫杉醇市場格局改寫

　　一份最新調(diào)研報告披露，紫杉醇這一排名全球銷量第一的植物抗癌藥從1992年上市至今，累計銷售額已超過200億美元。2011年，紫杉醇全球銷售額已達(dá)45億美元，2012年估計為49億～50億美元。

　　紫杉醇上市之初，美國FDA批準(zhǔn)其臨床用途僅為治療晚期非小細(xì)胞肺癌與晚期卵巢癌。此后的20年里，隨著臨床用途的急劇擴(kuò)大，目前紫杉醇已被用于治療包括晚期乳腺癌、前列腺癌、卡波濟(jì)氏肉瘤、頭頸癌、皮膚癌及其他一些常見惡性腫瘤。20世紀(jì)90年代末，美國醫(yī)療器械廠商首創(chuàng)將紫杉醇用作植入式心臟血管支架的涂層用藥（可防止植入支架后產(chǎn)生的“血管再狹窄”現(xiàn)象），這大大推動了國際市場對紫杉醇原料藥的需求。2006年，曾有一國外咨詢公司預(yù)測：到2012年全球紫杉醇原料藥需求量將達(dá)1040公斤?，F(xiàn)在看來，這一預(yù)測數(shù)字還有些保守。據(jù)歐洲咨詢公司Datamonitor發(fā)布的一份報告中披露，2010年全球紫杉醇（含半合成紫杉醇）原料藥總銷量已達(dá)1310公斤。2012年估計總銷量已近1500公斤左右，已大大超出了市場專家當(dāng)初的估計數(shù)字，表明國際醫(yī)藥市場對紫杉醇原料藥有巨大的需求。

　　曾經(jīng)“高臺跳水”

　　紫杉醇原料藥的價格曾經(jīng)歷過令人難忘的“高臺跳水”歷程。

　　上世紀(jì)90年代初，由于生產(chǎn)紫杉醇原料藥的主要原料——太平洋紫杉樹（普遍分布在美國俄勒岡州一帶）和紅豆杉（主要分布在亞洲和南美洲等國家）資源供應(yīng)高度緊張，當(dāng)時全球各地都是利用剝?nèi)∽仙紭浠蚣t豆杉樹樹皮的方法來提取紫杉醇原料藥，平均每1萬公斤樹皮才能提取1公斤紫杉醇原料藥純品，如照此速度生產(chǎn)紫杉醇，要不了多少年，全球紫杉樹或紅豆杉樹資源必將消耗殆盡。

　　為此，各國政府紛紛出臺政策，限制濫伐紫杉樹和紅豆杉樹，以保護(hù)這種瀕臨滅絕的寶貴植物資源。

　　面對國際市場紫杉醇的巨大需求，此舉無疑使得紫杉醇原料藥價格居高不下：在其價格高峰年代，平均每公斤注射劑用紫杉醇原料藥價格曾高達(dá)60萬美元（目前紫杉醇注射劑級原料藥價格已跌至每公斤20多萬美元）。在上市前10年里，受原材料供應(yīng)的制約，紫杉醇的全球年總產(chǎn)量始終維持在每年500公斤左右。

　　20世紀(jì)90年代末，法國一公司首創(chuàng)利用歐洲常見的觀賞行道樹種之一的歐洲紫杉樹的枝葉為原料，從中提取“10漿果赤酶堿”再經(jīng)半合成而成為紫杉醇衍生物docetaxel（多西他賽），這使得紫杉醇原料供應(yīng)的緊張局面終于有了改觀。

　　臨床試驗證實：利用此法生產(chǎn)的紫杉醇，其生物利用度甚至優(yōu)于從樹皮中提取的紫杉醇原料藥。此后，半合成紫杉醇多西他賽迅速風(fēng)靡國際市場，其產(chǎn)銷量逐年擴(kuò)大。至2005年，半合成紫杉醇的銷量與來自紫杉樹皮提取的紫杉醇平分秋色。到2012年，半合成紫杉醇原料藥在國際抗癌藥市場上已占據(jù)紫杉醇總銷量的近2/3，而且半合成紫杉醇的產(chǎn)量仍在不斷增長中。

　　倡導(dǎo)綠色工藝

　　與此同時，利用細(xì)胞培養(yǎng)法直接生產(chǎn)紫杉醇原料藥的規(guī)模也在逐年增大。有國外媒體報道，最早利用“紅豆杉樹皮細(xì)胞培養(yǎng)法”生產(chǎn)紫杉醇的，是意大利的Indena天然產(chǎn)物公司。后來，美國憑借其強(qiáng)大的生物工程產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)，也加入到這一行列中。但迄今為止，全球利用紅豆杉細(xì)胞培養(yǎng)法生產(chǎn)紫杉醇的總規(guī)模每年仍只有數(shù)千升，其提取所得的紫杉醇充其量不過數(shù)十公斤而已，在目前全球紫杉醇原料總產(chǎn)量中，細(xì)胞培養(yǎng)法生產(chǎn)的紫杉醇所占份額極小。但由于細(xì)胞培養(yǎng)法不會消耗寶貴的紫杉樹或紅豆杉樹資源，故這一方法屬于“綠色生產(chǎn)新工藝”并代表著紫杉醇原料藥產(chǎn)業(yè)的未來。它必將有廣闊的發(fā)展前景和市場增長空間。

　　半合成紫杉醇由于其使用的原料主要是紅豆杉樹的枝葉，故屬于是可再生資源。自九十年代末以來，我國南方多個省均大力推廣種植速生紅豆杉樹，其中以湖南、福建、浙江、江蘇以及東北三省的速生紅豆杉人工林的種植面積為最大。據(jù)保守估計，迄今為止我國速生紅豆杉人工林的總面積已超過20萬畝，從而為半合成紫杉醇產(chǎn)業(yè)提供了源源不斷的原料。中國制藥企業(yè)從2000年開始試生產(chǎn)半合成紫杉醇原料藥多西泰賽。現(xiàn)在多西他賽已成為中國最主要出口紫杉醇類原料藥產(chǎn)品。如據(jù)來自中國醫(yī)保商會的統(tǒng)計數(shù)字，2012年，中國共出口紫杉醇類原料藥257公斤，其中80%為半合成紫杉醇。據(jù)保守估計，中國的半合成紫杉醇原料藥的總產(chǎn)能已達(dá)650～700公斤（實際半合成紫杉醇原料總產(chǎn)量估計在每年500公斤左右）。中國已成為全球最大半合成紫杉醇原料藥生產(chǎn)國和出口國。

　　出口看好

　　在2000年之前，世界紫杉醇市場90%被百時美施貴寶公司壟斷，隨著紫杉醇專利期滿，現(xiàn)在全球有100多家公司在生產(chǎn)紫杉醇原料藥及制劑產(chǎn)品，目前世界最大紫杉醇銷售市場仍是美國。有國外報道，美國與加拿大兩國每年消耗了全球紫杉醇原料藥總產(chǎn)量的58%，歐洲國家共計消耗全球紫杉醇原料藥的20%，亞太地區(qū)和南美洲占14%，世界其他國家和地區(qū)合計消耗紫杉醇原料藥占剩余8%的份額。

　　由于美國本土生產(chǎn)的紫杉醇原料藥無法滿足本國制劑業(yè)的需要，幾年前，百時美施貴寶公司與上海賽迪諾公司合作，在上海和江浙等地建立了人工紅豆杉種植基地，生產(chǎn)半合成紫杉醇原料藥，并運至美國進(jìn)一步加工成注射劑產(chǎn)品。目前全國約有十幾家企業(yè)在從事紫杉醇原料藥生產(chǎn)。2010年，我國共計生產(chǎn)半合成紫杉醇原料藥約114公斤，2012年產(chǎn)量已猛增至300多公斤，再加上從樹皮中提取所得的紫杉醇原料藥產(chǎn)量，估計國內(nèi)紫杉醇類原料藥總產(chǎn)量已突破500公斤。

　　2012年，美國從中國進(jìn)口了41公斤的注射劑級紫杉醇原料藥；新加坡進(jìn)口了40公斤；印度是中國出口紫杉醇的第三大目的地，去年印度共計從中國進(jìn)口了19公斤紫杉醇原料藥，南美洲的墨西哥、巴西和阿根廷等主要國家合計進(jìn)口了26公斤。中國香港地區(qū)也成為內(nèi)地紫杉醇出口一大市場（主要用于轉(zhuǎn)口貿(mào)易），其進(jìn)口紫杉醇數(shù)量大約在25公斤左右，與南美洲進(jìn)口中國紫杉醇數(shù)量相當(dāng)。此外，包括土耳其、白俄羅斯、烏克蘭等歐洲國家從中國進(jìn)口紫杉醇原料藥數(shù)量大約占了中國出口紫杉醇總量的8%～9%。

　　隨著紫杉醇產(chǎn)量的不斷增長，紫杉醇原料藥價格也開始走低，一些原來一直從事紫杉醇原料藥出口的國內(nèi)公司紛紛退出這一行業(yè)。去年，我國僅有12家公司經(jīng)營紫杉醇原料藥出口業(yè)務(wù)，主要為分布在滬、滇、閩、渝四省市的企業(yè)。湖南雖有一定量的人工紅豆杉林，但至今仍未形成紫杉醇原料藥生產(chǎn)和出口規(guī)模。而我國對韓國、日本及東南亞等亞洲國家的紫杉醇出口數(shù)量較少（不到中國出口紫杉醇原料藥總量的2%）。

　　【點睛】

　　紫杉醇前景展望

　　我國是世界上癌癥高發(fā)國之一，每年新增癌癥病人約500萬～600萬，但由于紫杉醇注射劑價格過于昂貴（從前每針紫杉醇注射劑要1600元人民幣左右）且不能進(jìn)入醫(yī)保藥品名單，故限制了該產(chǎn)品在國內(nèi)市場的銷量。故過去10年，紫杉醇在國內(nèi)市場上銷路平平。

　　據(jù)有關(guān)部門估計，在2008年之前，我國市場每年消耗紫杉醇原料藥僅50～60公斤，這與發(fā)達(dá)國家的消耗量形成鮮明的對比。但自從江蘇恒瑞制藥公司利用法國技術(shù)成功生產(chǎn)出多西泰賽原料藥和制劑后，國內(nèi)紫杉醇用量長期落后于西方發(fā)達(dá)國家的局面終于有了改觀。由于國產(chǎn)紫杉醇注射劑價格大大低于進(jìn)口紫杉醇，每支國產(chǎn)紫杉醇注射劑（30mg/5ml）目前市場價格大致在285～550元人民幣之間，從而使一度屬于貴族藥品的紫杉醇注射劑真正成為平民藥品。去年，國內(nèi)醫(yī)院紫杉醇注射劑銷量已直線上升至9.68億元人民幣。預(yù)計今年這一數(shù)字會突破10億元大關(guān)，達(dá)12億～13億元。

　　據(jù)有關(guān)部門的統(tǒng)計，過去3年，我國紫杉醇年銷售增長維持在每年20%左右，遠(yuǎn)高于其他抗癌藥的銷售增長率。其中，國產(chǎn)紫杉醇的降價是推動紫杉醇國內(nèi)需求增長的主要因素。

　　我國幅員遼闊，許多?。ㄓ绕淠戏礁魇。┚胁簧贅淞只纳竭m合種植紅豆杉樹種，其中以福建省的人工紅豆杉林保有面積為最大。隨著人工紅豆杉林逐漸進(jìn)入采伐期，這就為半合成紫杉醇原料藥提供了大量廉價的原料，如果今后兩年國產(chǎn)紫杉醇原料藥和制劑的價格能進(jìn)一步下降，中國市場的紫杉醇原料藥用量或?qū)⒃鲩L5～10倍，因為中國在腫瘤治療領(lǐng)域有大量的需求。而中國紫杉醇用量的大增，必將推動全球紫杉醇原料藥市場的大發(fā)展。

　　據(jù)了解，目前四川和重慶等省市已紛紛建立起各自的紅豆杉人工種植林，預(yù)期川渝兩省市將后來居上，成為國內(nèi)主要的半合成紫杉醇原料藥生產(chǎn)基地。國外廠商也寄望于中國的半合成紫杉醇原料藥能大幅增產(chǎn)，畢竟紫杉醇的利潤空間十分巨大。

來源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報

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