綠色合成丁苯那嗪 用于治療亨廷頓舞蹈病

　　綠色合成3，4-二甲氧基苯甲醛

　　3，4－二甲氧基苯甲醛是合成抗過(guò)敏藥曲尼司特、降壓藥哌唑嗪等多種醫(yī)藥產(chǎn)品的中間體?，F(xiàn)在大多以鄰苯二酚為起始原料，采用醚化及Vilsmeier反應(yīng)兩步合成的方法。該工藝反應(yīng)條件溫和，涉及原料價(jià)格低廉，有很好的工業(yè)應(yīng)用前景。但是其合成的關(guān)鍵步驟Vilsmeier反應(yīng)需要采用過(guò)量的DMF及POCl才能獲得滿意的收率，這樣不但增加了生產(chǎn)成本，而且反應(yīng)的廢液中會(huì)產(chǎn)生大量的氮和磷，增加了環(huán)境污染。

　　前不久，西安醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院的陳卓在《應(yīng)用化工》雜志上發(fā)表論文，提出了一條綠色合成3，4-二甲氧基苯甲醛的新方法。

　　新工藝以鄰苯二酚為起始原料，經(jīng)醚化反應(yīng)和Vilsmeier反應(yīng)，以87．8％的總收率合成3，4-二甲氧基苯甲醛，并對(duì)第二步Vilsmeier反應(yīng)的合成工藝進(jìn)行了改進(jìn)，減少了DMF及POCl的用量，降低了成本，使該步驟收率由86．5％提高至91．2％，所使用的Vilsmeier試劑的量由2．5倍過(guò)量降低至1．5倍過(guò)量，降低了合成反應(yīng)中氮元素和磷元素的使用和浪費(fèi)，減少了污染排放，提高了反應(yīng)的環(huán)境友好性。

　　綠色合成丁苯那嗪

　　丁苯那嗪tetrabenazine）是用于治療亨廷頓舞蹈?。℉D）的藥物，HD是一種遺傳性、致死性腦部變性疾病，以人格改變、情緒不穩(wěn)、言語(yǔ)不清、不自主運(yùn)動(dòng)和醉態(tài)為特征，通常于中年發(fā)病。丁苯那嗪最早于上世紀(jì)50年代末在瑞士上市，最初用于精神分裂癥的治療，1971年，首先在歐洲通過(guò)審批用于治療亨廷頓病。2008年8月，丁苯那嗪經(jīng)美國(guó)FDA以快速審批資格批準(zhǔn)上市，成為首個(gè)且唯一的在美國(guó)獲準(zhǔn)用于治療HD的藥物。目前，該藥物已在全球多個(gè)國(guó)家通過(guò)批準(zhǔn)上市。

　　丁苯那嗪經(jīng)典的合成方法是以昂貴的1-乙氧羰基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉及異丁基丙二酸二甲酯為原料，在甲醇中與多聚甲醛和異丁基丙二酸二甲酯回流發(fā)生Mannich反應(yīng)，再在甲苯溶液中用甲醇鈉催化進(jìn)行Dieckmann環(huán)合反應(yīng)，水解脫羧得到目標(biāo)產(chǎn)物。

　　前不久，江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所、衛(wèi)生部核醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的李曉敏等人在《化工學(xué)報(bào)》雜志第63卷2期發(fā)表論文，提出一條綠色合成丁苯那嗪的工藝，該工藝以價(jià)廉易得的5-甲基-2-己酮為原料，先與二甲胺發(fā)生Mannich反應(yīng)，再與6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉鹽酸鹽在三乙基芐基氯化銨TEBAC催化下，在水介質(zhì)中經(jīng)胺交換反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。

　　該工藝為一種制備成本低、反應(yīng)時(shí)間短、操作簡(jiǎn)便、清潔環(huán)保的丁苯那嗪簡(jiǎn)便合成方法，為丁苯那嗪的工業(yè)化生產(chǎn)開(kāi)拓了新的途徑。

來(lái)源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)

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