FDA對植物藥寬進(jìn)嚴(yán)出 中藥有望搶跑臨床

　　FDA對植物藥踐行“寬進(jìn)嚴(yán)出”思路，審評制度逐步成熟

　　單體組分中藥有望搶跑臨床

　　一直以來，中國傳統(tǒng)中藥由于有效成分不明確、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)較低而存在不良反應(yīng)不可知、不易控等問題，在通往國際市場的道路上充滿了坎坷。

　　在藥物信息協(xié)會(huì)（DIA）第五屆中國年會(huì)上，中國中醫(yī)科學(xué)院首席研究員葉祖光教授指出：“中藥如想撇清藥理不清晰、質(zhì)量安全不可控的‘惡名’，那么專注于單體組分藥物的研發(fā)，將是中藥接軌國際標(biāo)準(zhǔn)的一個(gè)切入口?！?

　　2012年最后一天，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了植物藥Crofelemer上市，這是自2006年10月FDA批準(zhǔn)第一例植物藥VeregenTM上市后批準(zhǔn)的第二例植物藥，同時(shí)也是FDA批準(zhǔn)的第一例口服植物藥。而作為中藥大國，我國距離進(jìn)入主流市場還有多遠(yuǎn)？

　　據(jù)記者了解，美國現(xiàn)有草藥產(chǎn)品的銷量已達(dá)20億美元，F(xiàn)DA對植物藥審批的突破性進(jìn)展意味著中國企業(yè)有可能在銷量巨大的美國市場里分得一杯羹。

　　“寬進(jìn)嚴(yán)出”

　　Crofelemer上市也表明了FDA對植物藥的審評制度在不斷變化和逐步成熟。因此了解FDA對植物藥管理思路的變化是我國中藥敲開美國市場大門的前提。

　　早在2004年，F(xiàn)DA的《植物藥研制指導(dǎo)原則》就對單方組分中藥業(yè)放開口徑，在審批程序上，已經(jīng)給予中藥一些可活動(dòng)的空間，企業(yè)可以采取靈活的審批策略，將藥物的臨床試驗(yàn)更迅速地推進(jìn)到Ⅱ期臨床。

　　葛蘭素史克（上海）醫(yī)藥研發(fā)有限公司副總裁，全球天然產(chǎn)物事業(yè)部負(fù)責(zé)人張迅博士介紹，美國FDA有一個(gè)橫向的部門——植物藥審查小組（BotanicalReviewTeam），專門接收植物藥臨床申請，已經(jīng)趨同于現(xiàn)在CFDA的框架，這給了中藥很大的支持力度，有效刺激企業(yè)的研發(fā)熱情。

　　業(yè)內(nèi)專家反復(fù)強(qiáng)調(diào)，包括中藥在內(nèi)的植物藥始終都是治療性的藥物，它們跟化學(xué)藥物一樣，也存在不良反應(yīng)。因此，必須將植物藥按藥物管理，對其研制和使用給予正確的引導(dǎo)，在確保植物藥治療作用的同時(shí)，減少和避免其不良反應(yīng)的發(fā)生，這種理念已經(jīng)成為國際趨勢。

　　不過，F(xiàn)DA也認(rèn)為植物藥有著與化學(xué)藥不同的特點(diǎn)，因此應(yīng)采用與這些特點(diǎn)相適應(yīng)的管理規(guī)定，與化學(xué)藥物相比，植物藥用于申請I、II期臨床IND研究前的非臨床安全性評價(jià)資料和CMC資料均可大大簡化。

　　據(jù)張迅介紹：“植物藥來源于植物材料并且通常為復(fù)方，其化學(xué)組成通常不能完全搞清楚，很多情況下其活性成分不清楚或者其活性不完全確定。因此，F(xiàn)DA方面也認(rèn)為植物藥的CMC要求應(yīng)有別于化學(xué)藥物?！?

　　“比如，確定活性成分并不是研制植物藥時(shí)的一個(gè)最基本的要求，就算是研制者最終在申報(bào)NDA時(shí)能確定其活性成分，在IND過程中也并不一定要求做到這一點(diǎn)?！睆堁笍?qiáng)調(diào)，“由于沒有活性成分進(jìn)行質(zhì)控，F(xiàn)DA就采用了一系列變通的方法以確保IND過程中植物藥的質(zhì)量可控、穩(wěn)定。這主要包括3方面：一是通過多種檢測方法的聯(lián)用，進(jìn)行定性和定量鑒別，其中比較重要的一種就是光譜、色譜、指紋圖譜的運(yùn)用；二是3級(jí)質(zhì)量控制，包括原料藥、提取物和植物藥成品3個(gè)層次；三是制劑生產(chǎn)中的過程控制?！?

　　葉祖光補(bǔ)充，在安全性資料方面，由于認(rèn)識(shí)到植物藥有著廣泛而長期的人體應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，而在這個(gè)過程中也未發(fā)現(xiàn)明顯的毒副反應(yīng)，因此對這類資料的要求也顯著少于對化學(xué)藥物的要求。

　　但是，在進(jìn)行Ⅲ期臨床時(shí)，F(xiàn)DA則要求盡可能確定活性成分；各臨床研究階段中處方和劑型要求相同，并且要提供批間均一性的數(shù)據(jù)，不同期研究使用的樣品均要留樣，以保證不同階段結(jié)果的可比性，如有可能，盡量采用同一批樣品完成所有實(shí)驗(yàn)。

　　張迅認(rèn)為，盡管FDA對中藥采取的策略其實(shí)是“寬進(jìn)嚴(yán)出”，但對企業(yè)來說，只要新藥能夠順利進(jìn)入Ⅱ期臨床，就非常具有商業(yè)價(jià)值了。

　　復(fù)方制劑研發(fā)受約束

　　FDA對植物藥按其組成分為三類：單一植物的單一藥用部位（如葉、根、莖等）組成的制劑、單一植物的多個(gè)藥用部位組成的制劑和多種植物組成的制劑。

　　“FDA將后兩類制劑按化學(xué)藥物的復(fù)方制劑對待，也就是說他們需要證明制劑中每一種成分或有效部位具有什么藥效，這大大增加了研究難度?！比~祖光說，“由于中藥多是復(fù)方用藥，屬于第３類，所以這一點(diǎn)對中藥尤為不利。”

　　有學(xué)者認(rèn)為，以上三類制劑均是由多種成分組成，從化學(xué)成分的多樣性和復(fù)雜性上分析，他們之間并不存在本質(zhì)上的差異，因此沒有必要區(qū)別對待。但從另外一個(gè)角度看，這種分類可能是基于以下觀點(diǎn)：雖然三類制劑均含有多種成分，但是第一類制劑的多種成分是自始至終都存在一起的，而后兩類制劑中許多成分原本并不在一起，只是由于制劑的原因才混合在一起，因此有可能產(chǎn)生相互作用，從而對藥效、穩(wěn)定性等方面產(chǎn)生影響，所以才有必要區(qū)別對待。

　　業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，有效成分清晰、雜質(zhì)成分少、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)高的中藥單體（即單一有效部位）組分化應(yīng)是國家支持的中藥現(xiàn)代化方向之一，也是企業(yè)創(chuàng)新中藥研發(fā)的主要方向。

　　特別是中藥注射劑，據(jù)記者了解，經(jīng)過單體化后的中藥注射劑，有效成分比例更大，副作用減少，安全性提高，審批通過的可能性也大大提高。而且，這類研究方法借鑒了西藥的研發(fā)方法，在獲得歐美地區(qū)的市場準(zhǔn)入上更加便捷。

來源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)　　作者：裘炯華

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