轉化醫(yī)學或破乙肝藥研發(fā)之瓶頸

　　“對乙型肝炎（HBV）的治療到現(xiàn)在為止還沒有突破性進展。”首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院肝病研究中心主任賈繼東教授在近日舉行的2013清華-楊森公共健康日論壇上指出：“現(xiàn)有藥物治療可以做到有效抑制病毒、控制病情、延緩病毒復制，但是大多不能清除病毒?！?

　　據(jù)記者了解，國際公認的乙肝治療藥物主要有干擾素類、核苷（酸）類似物兩種。目前，藥物的研發(fā)方向仍以克服核苷（酸）類似物的耐藥性和增強種療效為主。徹底治愈乙肝，對絕大多數(shù)患者來說是不可能的，乙肝治療現(xiàn)狀還不能滿足醫(yī)患雙方的需求。

　　與會專家提出，對抗乙肝病毒的藥物應答率的高低，涉及的因素應該包括宿主和病毒兩個方面。機體的免疫狀態(tài)可能是決定藥物療效的因素之一，今后需要做更多的努力，尤其要大力開展病毒與機體相互作用關系的研究。

　　上海第二軍醫(yī)大學長征醫(yī)院繆曉輝教授在其研究報告中還指出，HBV抗病毒藥物除了本身療效的有限性，還面臨可選擇藥物種類太少的棘手問題。

　　賈繼東向記者介紹，目前國內(nèi)乙肝藥物研發(fā)領域的研究很多。“但真正經(jīng)嚴格的臨床試驗證明有效，并得到國內(nèi)外學術界公認的原創(chuàng)性抗乙肝病毒藥物還沒有?！辟Z繼東坦言：“雖然很不幸，但這是現(xiàn)實?！?

　　其實，在乙肝藥物研發(fā)方面，全球都存在一些“瓶頸”。西安楊森公司副總裁、發(fā)現(xiàn)及早期發(fā)展部負責人堪尼·賽門認為，臨床科學數(shù)據(jù)的缺失、基礎生物等方面的證據(jù)支撐薄弱，導致全球乙肝藥物的研發(fā)進展受阻。

　　西安楊森中國研發(fā)和科學事務副總裁趙大堯、清華大學生命科學學院院長、醫(yī)學院常務副院長施一公認為，國內(nèi)的研發(fā)困局還受到審批流程的限制。呼吁政府在乙肝藥物的審批上有一些政策傾向，盡快把真正對病人有用的藥物帶給患者。

　　干擾素和抗病毒藥研發(fā)

　　1980年，Nagata等報告從人白細胞中成功克隆出人α－干擾素基因。干擾素對HBV感染具有確切的治療作用，但是干擾素的副作用也比較明顯，限制了它的適應癥和患者的依從性。記者從《中華醫(yī)學雜志》了解到，直至聚乙二醇化干擾素的研制成功，才帶來慢性乙型肝炎治療史上的重要突破。

　　2005年2月，歐盟委員會批準了瑞士羅氏公司研發(fā)的聚乙二醇化干擾素（派羅欣）。聚乙二醇化干擾素的持久應答效果比α－干擾素提高了10％左右；臨床研究還證明，它對普通α－干擾素治療無效的患者有效。

　　核苷（酸）類似物的發(fā)現(xiàn)，實現(xiàn)了人類與HBV第一次“正面交鋒”。

　　1998年美國FDA批準拉米夫定（賀普丁，葛蘭素史克購買了專利權）治療慢性乙型肝炎納入新的適應癥，自1999年在我國上市以來，已經(jīng)有超過100萬的患者經(jīng)賀普丁治療。

　　拉米夫定的主要特點是抑制HBV復制的能力強、完全應答率比較高。但是，該藥被認為可以誘發(fā)HBVYMDD變異，產(chǎn)生臨床耐藥，以及停藥后有可能加重病情，迄今無法確定療程等缺陷。

　　此后，葛蘭素史克公司的另一乙肝藥物——阿德福韋（賀維力）于2002年得到美國FDA批準用于治療慢性乙肝，2005年下半年在中國上市。

　　該藥的最大特點是對拉米夫定耐藥的患者有效，可以作為既往使用拉米夫定后發(fā)生臨床耐藥的替代藥物。但是該藥抑制病毒復制的作用比拉米夫定弱，用藥后發(fā)生病毒學應答的速度慢。

　　2005年FDA批準由百時美施貴寶公司研發(fā)的恩替卡韋（博路定）用于治療慢性乙型肝炎，同年11月也在中國上市。恩替卡韋對HBV的抑制作用很強，優(yōu)于現(xiàn)已上市的所有核苷（酸）類似物；對拉米夫定耐藥的病例使用一年后僅1％、二年后僅9％發(fā)生耐藥，而且無需與拉米夫定重疊用藥。

　　恩替卡韋尚未發(fā)現(xiàn)明顯和嚴重的毒副反應。但該藥價格較高，不能適應大多數(shù)國人的經(jīng)濟承受能力。

　　從轉化醫(yī)學尋研發(fā)出口

　　作為公認的抗乙肝病毒治療有效的藥物——干擾素類和核苷（酸）類似物發(fā)揮了很大的作用。但業(yè)內(nèi)專家認為，要取得乙肝治療的重大突破，需要改變以往的基礎研究思路，特別要重視從基礎研究到臨床應用之間的轉化。

　　一位出席論壇的專家指出，把乙肝病毒、乙肝病毒感染者和抗病毒藥物三者聯(lián)系起來，加強基礎研究和臨床的結合和轉化，才是今后最基本的指導原則。

　　趙大堯指出，與上世紀的科學發(fā)明不同，當代社會需要更多的系統(tǒng)化和社會合作。科研人員的發(fā)現(xiàn)和靈感如果找不到一個工業(yè)化的強大系統(tǒng)去支持，那么很多基礎研究的結晶很可能瞬間流失。包括“端到端”的研發(fā)模式以及轉化醫(yī)學的理念都是系統(tǒng)化工業(yè)模式理念的核心體現(xiàn)。

　　施一公從“重視應用”的角度向記者解釋，其實中國現(xiàn)有的研發(fā)土壤更有機會找到乙肝藥物研發(fā)的突破口。

　　“中國政府對‘產(chǎn)學研’結合的模式更為重視。”施一公說：“從事不同專業(yè)的研究人員之間的學術交流，通過優(yōu)勢互補、相互協(xié)作、相互促進，更有望不斷提高慢性乙型肝炎病毒感染及其相關肝病的治療效果，并有可能尋求到一個或幾個突破口，最終征服慢性乙型肝炎?！?

　　施一公強調(diào)：“科技部等部委以各種方式，鼓勵科研人員把自己的科研成果轉化成生產(chǎn)力。相比國外，中國在研發(fā)上的政策條件是更有優(yōu)勢的。盡管中國的基礎薄弱一些，但是通過與國外的合作，例如建立‘清華-楊森傳染病聯(lián)合研究中心’等平臺，更有利于將此領域的基礎研究成功付諸實際應用?！?

　　趙大堯同時指出：“中國乙肝患者的臨床數(shù)據(jù)龐大，如果政府在臨床報批環(huán)節(jié)上給予更多支持，相信也能給科研機構更多的研發(fā)動力，沖破乙肝治療藥物研發(fā)‘瓶頸’。”

　　與上世紀的科學發(fā)明不同，當代社會需要更多的系統(tǒng)化和社會合作?？蒲腥藛T的發(fā)現(xiàn)和靈感如果找不到一個工業(yè)化的強大系統(tǒng)去支持，那么很多基礎研究的結晶很可能瞬間流失。

來源：醫(yī)藥經(jīng)濟報　　作者：裘炯華

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