痤瘡分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展

　　痤瘡是一種常見多發(fā)的皮膚疾病，臨床表現(xiàn)具有明顯的特征性，有較高的發(fā)病率。它的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，受多因素影響．包括荷爾蒙的分泌、角質(zhì)細(xì)胞功能異常、痤瘡丙酸桿菌的定植等。

近些年來，人們通過大量的臨床調(diào)查、家族及雙胞胎研究表明個(gè)人遺傳背景對(duì)痤瘡的發(fā)病有重要的影響作用，雖然近些年來人們對(duì)痤瘡易感基因進(jìn)行了研究，但對(duì)影響該疾病發(fā)病的確切基因人們?nèi)匀恢跎?，現(xiàn)將最近幾年痤瘡分子遺傳學(xué)研究進(jìn)行綜述，以便通過對(duì)痤瘡易感基因的了解有助于痤瘡的防治。

1. 先天免疫相關(guān)基因多態(tài)性在痤瘡發(fā)病中的作用

在保護(hù)機(jī)體完整和防御外界微生物入侵中，表皮角質(zhì)形成細(xì)胞通過識(shí)別和消滅病原體進(jìn)程發(fā)揮重要作用。其中病原體識(shí)別受體Toll樣受體，并通過激活細(xì)胞、導(dǎo)致下游目標(biāo)基因表達(dá)變化在對(duì)各種微生物和微生物配體啟動(dòng)天然免疫時(shí)發(fā)揮重要作用。

1．1 Toll樣受體基因

從青春期開始，荷爾蒙分泌的不平衡往往導(dǎo)致皮脂腺分泌增加，尤其是面部皮膚。這使得痤瘡丙酸桿菌在毛囊中生長(zhǎng)繁殖增多。在表皮角質(zhì)形成細(xì)胞中的Toll樣受體2TLR2和Toll樣受體4TLR4可識(shí)別痤瘡丙酸桿菌，并通過啟動(dòng)基因表達(dá)的變化啟動(dòng)下游的天然免疫。在對(duì)TRl2基因研究中。通過直接測(cè)序?qū)|歐人群Ar9753多態(tài)性進(jìn)行分析，得出A等位基因缺失的結(jié)論。

體外研究的數(shù)據(jù)表明這一SNP是易感因素之一．?dāng)?shù)據(jù)中精氨酸到甘氨酸的變化可能損害TLR2對(duì)免疫信號(hào)的調(diào)節(jié)和下游目標(biāo)基因的表達(dá)，從而影響微生物配體的響應(yīng)。對(duì)上述人群TLR4的Asp299Gly和Thr399Ile多態(tài)性進(jìn)行直接測(cè)序．結(jié)果表明這兩個(gè)SNP以相對(duì)低頻的形式同時(shí)發(fā)生，但沒有證明與痤瘡的發(fā)病有必然的聯(lián)系。有一篇報(bào)道顯示Asp299Gly單倍型可能增強(qiáng)腫瘤壞死因子一，y的表達(dá)。

1．2MUCl基因

MUC1，也稱多態(tài)上皮粘液素PEM，是一個(gè)細(xì)胞表面粘蛋白，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)和轉(zhuǎn)錄來啟動(dòng)主動(dòng)保護(hù)，主要通過干擾NF一1B信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在病原體上皮細(xì)胞被攻擊時(shí)表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗炎特性。Ando等對(duì)日本痤瘡患者PEM基因中可變數(shù)目的短串聯(lián)重復(fù)序列進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在嚴(yán)重痤瘡患者中PEM等位基因長(zhǎng)度在5000bp以上占59%，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義．認(rèn)為PEM基因與嚴(yán)重痤瘡的發(fā)生有關(guān)。

1．3早反應(yīng)細(xì)胞因子多態(tài)性對(duì)痤瘡的影響

當(dāng)識(shí)別受體被激活時(shí)。一個(gè)快速的級(jí)聯(lián)反應(yīng)被傳導(dǎo)至角質(zhì)形成細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)，導(dǎo)致下游基因表達(dá)增加，這些基因編碼的細(xì)胞因子包括腫瘤壞死因子-&alPHa;TNF-&alPHa;和白介素1IL-1。

1．3．1腫瘤壞死因子一僅TNF-&alPHa;

腫瘤壞死因子基因編碼的TNF-α位于主要組織相容性抗原系統(tǒng)ⅢMCH-Ⅲ的6號(hào)染色體短臂上，具有高度遺傳多態(tài)性特征。TNF-α是各種生物過程中的關(guān)鍵分子，它的啟動(dòng)子區(qū)域的單核苷酸對(duì)特異性等位基因的基因表達(dá)發(fā)揮作用。對(duì)炎癥、感染性疾病和某些癌癥的發(fā)病有保護(hù)作用也常被報(bào)道。

TNFA-308G>A多態(tài)性是所有人群中常見的一型，Baz等人對(duì)土耳其人的研究得出TNFA-308G>A多態(tài)性與痤瘡之間有著強(qiáng)大的關(guān)聯(lián)，但是與性別和痤瘡分型的關(guān)系未被發(fā)現(xiàn)。對(duì)中歐人群的研究得出TNFA-308G>A多態(tài)性對(duì)女性患者存在風(fēng)險(xiǎn)，在女性人群中A等位基因的重復(fù)頻率與痤瘡的嚴(yán)重程度成正相關(guān)。

Sobjanek等人對(duì)波蘭人群的研究數(shù)據(jù)示TNFA-308G>A與痤瘡沒有明確的關(guān)聯(lián)性。對(duì)TNFA-875C>TSNP的研究中，C等位基因的發(fā)病與痤瘡有關(guān)，TNFA-875T等位基因是痤瘡的保護(hù)基因，對(duì)于T等位基因的研究顯示．TNFA基因的啟動(dòng)子區(qū)域產(chǎn)生了一個(gè)特異的轉(zhuǎn)錄結(jié)合位點(diǎn)OCT-1，可快速傳導(dǎo)至NF-kB結(jié)合位點(diǎn)，從而改變調(diào)控基因可產(chǎn)生各種刺激反應(yīng)，包括NF-kB反應(yīng)。TNFA一875T等位基因也常在其他慢性炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)制中被報(bào)道，表明這一多態(tài)性在腫瘤壞死因子基因表達(dá)中的重要性。其它的相關(guān)研究證實(shí)TNFA-238G>A多態(tài)性、TNFA-1031X>Y多態(tài)性、TNFA-863X>Y多態(tài)性與痤瘡可能無關(guān)。

1．3．2 白介素-1IL-1基因

IL-1僅是一個(gè)多功能的細(xì)胞因子，對(duì)不同類型的細(xì)胞均有影響，對(duì)先天性和適應(yīng)性免疫有重要的連接作用。它在皮膚炎癥反應(yīng)中有部分作用，如果其調(diào)節(jié)、產(chǎn)生功能被干擾時(shí)將會(huì)增加炎癥的風(fēng)險(xiǎn)。體外實(shí)驗(yàn)IL-17蛋白可造成粉刺樣損害。1例對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)+4845G>TSNP的T等位基因與痤瘡有關(guān)．而且痤瘡的嚴(yán)重程度和這個(gè)等位基因的頻率有關(guān)。

2. 類固醇激素基因多態(tài)性在痤瘡發(fā)病中的作用

皮脂腺單位是一個(gè)內(nèi)分泌器官，是局部激素產(chǎn)生的重要來源，也是人體各種激素合成的靶體。

2．1 雄激素

雄激素被認(rèn)為對(duì)痤瘡、皮脂溢、多毛癥、雄激素脫發(fā)的發(fā)病有著關(guān)鍵的作用。

2．1．1 雄激素受體

雄激素受體基因AR基因位于X染色體，有著高度多態(tài)性。CAG重復(fù)序列的個(gè)數(shù)與雄激素基因表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。Pang等對(duì)中國(guó)東北地區(qū)人群進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，CAG序列長(zhǎng)度<23的男性較CAG序列長(zhǎng)度≥23的男性患痤瘡的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加OR：2．07；95%CI，1．21-3．54；CAG序列長(zhǎng)度<24的女性較CAG序列長(zhǎng)度≥24的女性患痤瘡的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加OR：2．05；95%CI，1．18～3．56：在男性中，GGN序列無明顯差異，但與CAG序列相比，CAG序列長(zhǎng)度<23且GGN序列長(zhǎng)度≤23的男性患痤瘡的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加OR：3．33；95%CI，1．10～10．07；P<0．05。Yang等進(jìn)行類似的研究，發(fā)現(xiàn)男性痤瘡患者的AR基因CAG序列平均長(zhǎng)度20．61較正常對(duì)照者22．07明顯縮短，而在女性無明顯差異。GGN重復(fù)序列的影響不太清楚，但也有報(bào)道證實(shí)與痤瘡發(fā)病有關(guān)。

2．1．2 細(xì)胞色素P450家族基因

細(xì)胞色素P450家族的各種基因編碼的酶參與各種分子和生物代謝。包括血脂、類固醇激素和外來藥物。Paraskevai-dis等研究了這個(gè)家族中的CYP1A1基因，是參與內(nèi)源性維甲酸和維生素A代謝的關(guān)鍵酶，在皮脂腺中自然代謝。Paraskevaidis等對(duì)4889A>G和6235T>C多態(tài)性做了研究，雖然這兩個(gè)SNP被認(rèn)為可導(dǎo)致酶活性增強(qiáng)，但對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組檢測(cè)的各種基因型和等位基因的分布無差異，這表明對(duì)痤瘡無影響作用。

CYP17基因編碼的細(xì)胞色素CYP17α是體內(nèi)激素合成的限速酶，何黎等對(duì)中國(guó)痤瘡人群研究得出CYPl7-34 C/C基因型是漢族男性重度痤瘡的高風(fēng)險(xiǎn)因素。田黎明等]對(duì)青春期后女性痤瘡患者的研究發(fā)現(xiàn)，CYPl7-34處T—C突變可引起痤瘡發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高。

3. 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2FGFR2突變?cè)陴畀彴l(fā)病機(jī)制中的作用

Bodo Melnik對(duì)突變的FGFR2在Apert綜合征和痤瘡樣痣的研究中得出FGFR2可能參與痤瘡的發(fā)病。FGFR2對(duì)皮脂腺毛囊穩(wěn)態(tài)、粉刺形成、皮脂腺增生有重要作用。FGFR2基因自然發(fā)生的種系突變f252W、P253R被證明可導(dǎo)致Apert綜合征，在皮膚的表現(xiàn)包括油性皮膚和延伸至前臂的中重度痤瘡。FGFR2在痤瘡發(fā)病機(jī)制中的確切作用仍不十分清楚，但激活下游的MAPK和PBK/AKT途徑可能發(fā)揮作用。

4. 核轉(zhuǎn)錄因子Fox01在痤瘡發(fā)病中的作用

核轉(zhuǎn)錄因子Fox01可以抑制雄激素受體、細(xì)胞增殖的關(guān)鍵基因、脂質(zhì)和炎癥細(xì)胞因子。西方現(xiàn)代生活方式刺激Fox01從細(xì)胞核釋放入細(xì)胞質(zhì)，刺激激活P13K/Akt通路。通過這一通路，減少Fox01的釋放，可遏制雄激素受體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)、雄激素依賴的細(xì)胞增殖、皮脂腺脂肪及Tou樣受體2細(xì)胞因子的生成。

5. 胰島素樣生長(zhǎng)因-1IGF-1在痤瘡發(fā)病中的作用

有學(xué)者研究認(rèn)為IGF-1與痤瘡的發(fā)病有關(guān)。在青春期，血漿中IGF-1的濃度上升，在痤瘡患者中血漿IGF-1的濃度與硫酸脫氫表雄酮和雙氫睪酮的濃度、痤瘡皮損數(shù)量以及皮膚的皮脂分泌率有明顯相關(guān)性。然而IGF-1與痤瘡發(fā)病的具體機(jī)制尚未闡明。
目前。痤瘡發(fā)病機(jī)制中的遺傳易感性只有少數(shù)的幾個(gè)基因被研究。他們的影響主要是通過2個(gè)細(xì)胞進(jìn)程達(dá)到的。

即調(diào)控類固醇激素的代謝和表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的先天免疫。近幾年，已有越來越多的數(shù)據(jù)表明環(huán)境因素和生活方式對(duì)痤瘡發(fā)病造成了影響。筆者相信，隨著分子遺傳學(xué)技術(shù)不斷進(jìn)步，對(duì)痤瘡的研究進(jìn)一步深人，將會(huì)繼續(xù)提高我們對(duì)痤瘡這一常見皮膚病與遺傳關(guān)系的認(rèn)識(shí)。

來源：藥品資訊網(wǎng)信息中心

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