神經(jīng)科危重癥治療的新靶點(diǎn)：血糖變異性

　　約68%內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)病房的患者伴有高血糖。高血糖可顯著增加重癥監(jiān)護(hù)病房患者的病死率;血糖值在4.4~11.1 mmol/L時(shí)，暴露于較高血糖濃度的持續(xù)時(shí)間與患者的生存率呈負(fù)相關(guān)。近年來(lái)研究表明，血糖變異性是一個(gè)能獨(dú)立預(yù)測(cè)危重癥患者死亡的重要預(yù)后因子，其貢獻(xiàn)可能超過(guò)了高血糖水平的作用。近期研究結(jié)果也顯示，血糖變異性與神經(jīng)科危重癥患者的死亡密切相關(guān)。隨著血糖變異性研究的不斷深入，降低血糖變異性已成為提高神經(jīng)科危重癥患者生存率的一個(gè)治療新靶點(diǎn)。

　　血糖變異性是血糖水平在峰值和谷值之間震蕩的非穩(wěn)定狀態(tài)。代表血糖變異性的參數(shù)至今仍無(wú)“金標(biāo)準(zhǔn)”。主要包括反映日內(nèi)血糖波動(dòng)的參數(shù)，如平均血糖波動(dòng)幅度MAGE、最大血糖波動(dòng)幅度、低血糖指數(shù)、血糖水平的標(biāo)準(zhǔn)差及1d內(nèi)血糖波動(dòng)處于某一范圍的累積時(shí)間；反映日間血糖波動(dòng)的參數(shù)，如空腹血糖變異系數(shù)、日間血糖平均絕對(duì)差等。正常糖調(diào)節(jié)個(gè)體的血糖維持在相對(duì)狹窄的變化范圍內(nèi)。糖尿病患者不僅整體血糖水平升高，餐后血糖持續(xù)增高、血糖尖峰延遲，而且日內(nèi)及日間血糖波動(dòng)幅度也明顯增大，血糖變異性增加。危重癥患者因血糖水平受應(yīng)激反應(yīng)、進(jìn)餐、藥物等多種因素的影響，血糖變異性常明顯增加。

　　應(yīng)激性高血糖過(guò)去一直被認(rèn)為是機(jī)體的一種自我保護(hù)機(jī)制，血糖增高在11.1 mmol/L水平以內(nèi)被認(rèn)為是對(duì)機(jī)體有益處的，不需降糖處理。2001年van den Berghe等對(duì)需要進(jìn)行機(jī)械通氣的1548例心臟外科重癥監(jiān)護(hù)病房患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，其胰島素強(qiáng)化治療組血糖控制在4.4~6.1mmol/L,常規(guī)治療組血糖控制在10.0~11.1 mmol/L，結(jié)果胰島素強(qiáng)化治療組較常規(guī)治療組病死率下降42.5%,其他并發(fā)癥也明顯減少。此后，重癥監(jiān)護(hù)病房患者高血糖的胰島素強(qiáng)化治療在很多醫(yī)院成為常規(guī)。但隨后的一些臨床病例隊(duì)列研究的結(jié)果并沒(méi)有顯示其生存率改善，幾個(gè)多中心臨床研究也沒(méi)有證實(shí)之前的結(jié)論。

　　NICE-SUGAR normoglycaemia in intensive care evaluation and survival using glucose algorithm regulation試驗(yàn)共隨機(jī)納入6104例重癥監(jiān)護(hù)病房危重癥患者，其強(qiáng)化血

　　糖控制組血糖控制在4.4~6.0 mmol/L,對(duì)照組血糖控制在10.0 mmol/L以下，結(jié)果強(qiáng)化血糖控制組90d的病死率不僅沒(méi)有減少反而顯著增加27.5%與24.9%，P=0.02，但死亡原因是否與低血糖或其他原因有關(guān)尚不清楚。對(duì)于強(qiáng)化胰島素治療關(guān)注的一個(gè)問(wèn)題是，強(qiáng)化胰島素治療血糖控制在4.4~ 5.6 mmol/L水平目標(biāo)的幾乎所有試驗(yàn)均增加了低血糖發(fā)生率，而低血糖與病死率增加獨(dú)立相關(guān)，這可能掩蓋了強(qiáng)化胰島素治療帶來(lái)的益處。這些研究前后矛盾的結(jié)果提示，可能還存在其他獨(dú)立于血糖水平的因素影響了患者的病死率；現(xiàn)在的研究認(rèn)為，血糖變異性可能是其中的一個(gè)最重要的因素。

　　已經(jīng)明確，在重癥監(jiān)護(hù)病房接受治療的患者血糖波動(dòng)水平與患者病死率之間存在顯著關(guān)聯(lián)。KrinSiey采用平均血糖值的標(biāo)準(zhǔn)差來(lái)評(píng)估血糖變異性,按照血糖變異性由低至高排列重癥監(jiān)護(hù)病房接受治療的患者，血糖變異性水平最低的四分位患者的病死率為12.1%,而次低、次高及最高的四分位患者的病死率分別為19.9%、27.7%及37.8%。在平均血糖值為3.8 ~5.5 mmol/L時(shí)，血糖變異性低患者的病死率為6.0%，而血糖變異性高患者的病死率為30. 0% ;在平均血糖值為5.5~6. 6 mmol/L時(shí)，血糖變異性低和血糖變異性高患者的病死率分別為9.7%和31.0%。另一些研究也表明，不管患者血糖水平為多少，血糖變異性增加均是患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增高的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

　　血糖變異性增高與不良預(yù)后相關(guān)的潛在機(jī)制目前還不清楚。一些基礎(chǔ)和臨床研究已證實(shí)血糖變異性增高可造成靶器官損害，而氧化應(yīng)激損傷是高血糖和高血脂狀態(tài)下引起胰島p細(xì)胞損傷和血管功能異常的重要機(jī)制。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)波動(dòng)性高血糖較持續(xù)高血糖細(xì)胞凋亡明顯增加；與持續(xù)穩(wěn)定的高血糖相比，血糖變異性增高導(dǎo)致的氧化應(yīng)激損傷更嚴(yán)重。對(duì)糖尿病控制和合并癥試驗(yàn)結(jié)果的分析證實(shí)，除了平均血糖水平是主要影響因素外，MAGE也是糖尿病視網(wǎng)膜病變的獨(dú)立影響因素。歐洲糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)協(xié)作研究結(jié)果表明，餐后2h血糖水平與冠心病和總病死率之間密切相關(guān)。最新的研究還顯示,即使對(duì)于血糖在正常范圍內(nèi)的個(gè)體，如果在進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)時(shí)餐后2h血糖水平不能很快恢復(fù)到他們正常的空腹血糖水平，其心腦血管病的風(fēng)險(xiǎn)也顯著增高。這些臨床研究進(jìn)一步證明了血糖變異性增高對(duì)糖尿病血管并發(fā)癥的促進(jìn)作用，提示降低餐后血糖水平并獲得較為平穩(wěn)的血糖波動(dòng)可以在一定程度上預(yù)防心腦血管疾病的發(fā)生。

　　隨著動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)技術(shù)的發(fā)展，特別是全面反映血糖譜的動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)在臨床上的推廣應(yīng)用，糖尿病高血糖的控制已將糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2h血糖及血糖變異性如MAGE—起作為治療的目標(biāo)。動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)可以動(dòng)態(tài)、連續(xù)監(jiān)測(cè)危重癥患者24 h血糖，全面了解血糖的變化，幫助鑒別和預(yù)防低血糖和高血糖事件。如何降低血糖變異性目前國(guó)際上尚缺乏公認(rèn)的方法或標(biāo)準(zhǔn)。中國(guó)血糖監(jiān)測(cè)臨床應(yīng)用指南2011年版將MAGE及血糖水平的標(biāo)準(zhǔn)差分別<3.9 mmol/L、1.4 mmoI/L推薦作為中國(guó)人血糖變異性正常參考值標(biāo)準(zhǔn)，并強(qiáng)調(diào)應(yīng)著重分析血糖的波動(dòng)規(guī)律和趨勢(shì)，盡量查找造成血糖異常波動(dòng)的可能原因以指導(dǎo)調(diào)整血糖控制方案。

　　基于以上的原因，在神經(jīng)科危重癥高血糖的強(qiáng)化胰島素治療實(shí)施中,在嚴(yán)格控制血糖和降低低血糖發(fā)生率的同時(shí)，降低血糖變異性對(duì)減少患者病死率和其他并發(fā)癥至關(guān)重要。

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