房顫患者卒中預(yù)防進展與挑戰(zhàn)

　　隨著我國社會經(jīng)濟的快速發(fā)展，人口平均壽命得到顯著地提高，我國人口壽命已從建國初期的近40歲增加到70多歲，大型城市，如上海，人口平均壽命已達80歲，60歲以上老年人口迅速增加，我國已進入了老年社會。相應(yīng)地，與老齡相關(guān)的腦卒中、心血管疾病也就日益增多，成為影響人口壽命和生命質(zhì)量的最重要的因素。2008年的全國人口死亡因素調(diào)查顯示，腦卒中已是第一位的死亡原因，超越所有腫瘤所導(dǎo)致的死亡。

　　心源性腦卒中的危害越來越大

　　來自美國Framingham的研究顯示，心源性卒中約占所有缺血性卒中的15%~20%，其中心房顫動atrial fibrillation，AF是重要的病因，占所有心源性卒中的半數(shù)。隨著年齡的增長，AF的患病率呈非線形地快速升高，在60歲以下人群的患病率不到1% ;在65~69歲，男女患病率分別為3.0%和1.7% ;在70~74歲，男女患病率分別為5.0%和3.4%；在75~79歲，男女患病率分別為7.3%和5.0%；在80 ~84歲，男女患病率分別為10.3%和7.2%；在85歲以上，男女患病率分別為11.1%和9.1%。我國的AF流行病學研究數(shù)據(jù)較少。2004年發(fā)表的對我國29079例人群的流行病學調(diào)查顯示，普通人群的AF患病率為0.61% ; AF人群的腦卒中患病率為12.1%，遠高于無AF者的2.1%。預(yù)計我國有AF患者800~1000萬。

　　AF者發(fā)生腦卒中的風險是普通人群的4~5倍。Framingham心臟研究結(jié)果顯示，AF者發(fā)生腦卒中的危險比risk ratio是4.8，超過心衰的4.3、高血壓的3.4及冠狀動脈心臟病的2.4。在80歲以上人群中，AF超過高血壓或動脈粥樣硬化，成為卒中的首位病因。AF患者終身的腦卒中發(fā)病率為30%，預(yù)防腦卒中是AF治療的最重要目的。

　　同時，AF所導(dǎo)致的腦卒中較動脈粥樣硬化性卒中或小血管病性腦卒中危害更大，表現(xiàn)在其具有高的致殘率、近期或長期死亡率以及復(fù)發(fā)率。大樣本人群的腦卒中二級預(yù)防觀察性研究REACH資料顯示，在調(diào)整了其他危險因素后，AF者的1年的血管性事件率血管性死亡、心肌梗死、腦卒中是無AF者的2倍。而且，隨著對不良生活方式吸煙、酗酒的干預(yù)及以降壓、抗栓、他汀為代表的缺血性卒中防治治療措施的推廣，動脈粥樣硬化性或小血管病性腦卒中的發(fā)病率會有所下降，以AF為主的心源性腦卒中的比例還會增加如果不予有效干預(yù)。因此，隨著老年人口的增多，AF的危害將愈發(fā)顯著，必須予以重視和有效控制。

　　對心房顫動患者腦卒中危險的分級

　　AF的危害隨伴隨的其他危險因素的增加而增加。單純AF者的缺血性腦卒中的年發(fā)病率約為1.3%，有腦卒中或短暫性缺血發(fā)作transient ischemic attack,TIA者則可達12%。AF患者，出現(xiàn)下列情況：年齡大于75歲1分、高血壓1分、充血性心衰1分、糖尿病1分、腦卒中2分，則腦卒中的危險增加。依此建立的CHADS2評分方便地用于臨床危險評估。

　　根據(jù)華法林、阿司匹林及安慰劑比較的大型隨機對照臨床試驗結(jié)果，基于利弊權(quán)衡的原則，美國卒中協(xié)會American stroke association , ASA 2011的腦卒中一級預(yù)防指南認為CHADS2評分0分者為低危患者年卒中危險為0.5% ~1.7% ,CHADS2評分1分者為中?；颊吣曜渲形ｋU為1.2% ~2.2%，CHADS2評分為2分者為高危人群年卒中危險為1.9% -7.2%。這種危險分層法較早期的方法有所改進，2006年的美國心臟病協(xié)會/美國卒中協(xié)會/歐洲心臟病協(xié)會的指南將CHADS2評分2分卒中或大于2分其他項目者定為高危人群，將CHADS2評分1分或有左心室功能損害如左心室射血分數(shù)小于35%者定為中危人群。

　　傳統(tǒng)抗凝劑對心源性腦卒中的預(yù)防的地位

　　多個大樣本的臨床試驗及meta分析證據(jù)證明，維生素K拮抗劑華法林是預(yù)防心源性卒中的重要手段。與安慰劑相比，劑量調(diào)整的保持INR為2~3華法林治療能減少AF患者腦卒中相對危險64%49% ~74%，降低全因死亡26%，預(yù)防卒中的所需治療例數(shù)number needed to treat，NNTT為40。與安慰劑對比，阿司匹林可減少AF患者腦卒中相對危險22%6%~35%，預(yù)防卒中的NNTT為140。與阿司匹林相比，華法林降低卒中相對危險39% 22% -52%。雖然華法林治療較安慰劑或阿司匹林治療會一定程度地增加顱內(nèi)外出血的危險，但其獲益遠大于受害，故各國指南均對之予以推薦作為高危AF患者預(yù)防腦卒中的一線治療。

　　近期發(fā)表的心房顫動氯吡格雷加依貝沙坦預(yù)防血管性事件試驗ACTIVE，觀察了華法林對比氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林在CHADS2評分≥1分的AF患者中預(yù)防卒中的療效，發(fā)現(xiàn):華法林較雙聯(lián)抗血小板氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療能降低腦卒中相對危險40% 18%-56%，兩組出血率相當；雙聯(lián)抗血小板較阿司匹林單用能降低腦卒中相對危險28% 17%-38%，但卻顯著地增加了重要出血危險增加57%，相當于每年絕對地減小血管性事件0.8%，但增加出血0.7%。故而，ASA的2011年指南并不推薦對不適合華法林治療者使用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療。

　　ACTIVE試驗沒有改變?nèi)A法林的重要地位，但卻提示即使在CHADS2評分1分的患者中，華法林仍然能顯著降低卒中風險且出血率可以接受，因而歐洲心臟病協(xié)會對CHADS2評分1分的中?；颊咭餐扑]可使用華法林，AHA2011年指南亦指出對中?；颊咭餐扑]可使用華法林。

　　新型抗凝劑對心源性腦卒中的預(yù)防療效

　　雖然，華法林的抗凝治療療效好，但起效慢、有遺傳性代謝變異、受多種藥物和食物的影響、需要定期檢測INR及治療窗狹小等局限性卻很大程度上限制了華法林的廣泛應(yīng)用。因此，臨床上非常需要新的抗凝藥物，能夠獲得與華法林同等或更好的療效，同時出血等不良反應(yīng)能夠減少。新型抗凝藥物以單個靶點為作用點，具有劑量療效關(guān)系，故而療效突出但不良反應(yīng)低。目前經(jīng)過臨床試驗驗證的新型藥物主要有直接凝血酶抑制劑或激活X因子Xa抑制劑。

　　直接凝血酶抑制劑

　　達比加群酯dabigatran etexilate是達比加群的前體藥，能可逆性抑制凝血酶?？诜?，經(jīng)酯酶作用很快轉(zhuǎn)化為達比加群，達峰時間2 h，T1/2為14~17 h，可以每日1次使用，80%以原形經(jīng)腎臟排出。達比加群是P糖蛋白載體P-gp的底物，P-gp表達于腎臟和腸道，受到喹尼丁等藥物的抑制，故服用達比加群時不能合并使用喹尼丁，與胺碘酮合用會使達比加群濃度增加50%。

　　隨機評估長程抗凝治療RE-LY試驗[入選18113例AF伴至少1個卒中危險因素患者，隨機分為華法林INR控制于2~3、達比加群110mg或150 mg，每日2次3組，治療2年。以卒中和系統(tǒng)栓塞事件為主要終點，3組的主要終點年發(fā)生率分別1.69%、1.53% 非劣效檢驗P <0.001和1.11% 非劣效和優(yōu)效檢驗，P<0.001。主要出血率分別3.36%、2.71% P=0.003和3.11% P=0.31，每年顱內(nèi)出血率分別0.38%、0.12%和0.10% P均<0.001，每年死亡率分別4.13%、3.75%和3.64%。對RE-LY試驗中有過卒中或TIA史患者的亞組分析,1195例接受華法林治療，1195例和1233例分別接受110mg和150mg達比加群治療，主要終點事件率在3組分別為每年2.78%、2.32%和2.07%; 110mg達比加群組的出血率顯著低，150 mg達比加群組的出血率與華法林組相當。2010年美國和加拿大、2011年歐洲批準使用達比加群預(yù)防AF患者的卒中。

　　Xa抑制劑

　　1利伐沙班rivaroxaban:利伐沙班的生物利用度80%，口服快速起效，半衰期約7~11 h。利伐沙班的清除比較復(fù)雜，1/3以原形由腎臟排出，1/3由CYP3A4依賴或非依賴的途徑代謝，產(chǎn)物由糞便排出，1/3在肝內(nèi)滅活經(jīng)腎臟排出。利伐沙班是P-gp的底物，故合并使用P-gp或CYP3A4的抑制劑酮康唑會顯著升高利伐沙班水平。利伐沙班不受食物、藥物地高辛、阿司匹林、非甾體抗炎藥等的影響。

　　2011年發(fā)表的心房顫動者的利伐沙班每日1次口服直接Xa抑制劑對比維生素K拮抗劑預(yù)防卒中和栓塞試驗ROCKETAF，比較口服利伐沙班20mg，每日1次與華法林INR控制于2 ~3對AF患者預(yù)防腦卒中和血栓事件的療效，入選14172例高危AF患者90%的CHADS2評分> 3分，54%有卒中或血栓事件，利伐沙班和華法林組的主要終點卒中和非神經(jīng)系統(tǒng)血栓栓塞事件年發(fā)生率分別1.71%和2.16%，利伐沙班組的危險比HR為0.79,ITT樣本的非劣效和優(yōu)效檢驗示P< 0. 001和P =0.117；PP樣本的優(yōu)效檢驗示P為0.015。利伐沙班組的出血性卒中的HR為0.59 P =0.024，血管性和非血管性死亡率無顯著差異;重要出血事件和不良事件率無顯著差異;顱內(nèi)出血的HR為0.67 P =0.019。

　　2艾吡沙班apixaban:艾吡沙班是選擇性Xa因子抑制劑，口服后快速吸收，生物利用度50%，達峰時間3h，經(jīng)CYP3A4代謝、腎臟和腸道排泄，半壽期約8~14 h。不宜與CYP3A4抑制劑合用。2011年發(fā)表的艾吡沙班對比阿司匹林對維生素K拮抗劑無效或不適合其中40%用過華法林者的預(yù)防卒中AVERROES試驗，比較艾吡沙班5mg，每日2次與阿司匹林81 -324 mg對平均CHADS2評分為2分的AF患者的預(yù)防療效，平均治療1.1年后，兩組的主要終點事件腦卒中和系統(tǒng)栓塞年發(fā)生率分別1.6%和3. 7%，艾吡沙班組的HR為0.45 P <0.001;死亡率分別為3.5%和4.4% P =0. 07，重要出血年發(fā)生率1. 4%和1.2%和顱內(nèi)出血率在兩組間差異無統(tǒng)計學意義。提示對華法林治療無效或不適合者，艾吡沙班較阿司匹林能減少卒中卻不顯著增加出血。

　　最新發(fā)表的艾吡沙班減少AF患者卒中和其他血栓栓塞事件ARISTOTLE試驗，比較艾吡沙班5mg，每日2次和華法林INR控制于2 ~3對18201例平均CHADS2評分為2分的AF患者預(yù)防療效，平均治療1.8年后，兩組的主要終點事件腦卒中和系統(tǒng)栓塞年發(fā)生率分別1.27%和1. 60%，艾吡沙班組的HR為0.79非劣效和優(yōu)效檢驗，P < 0.001;兩組的重要出血率分別2. 13%和3.09%，艾吡沙班組的HR為0.69。相當于艾吡沙班組每年缺血性卒中0.97%及出血性卒中0. 24%，華法林組每年缺血性卒中1.05%及出血性卒中0.47%。同時，艾吡沙班組每年全因死亡率為3.52%，華法林組為3. 94%，艾吡沙班組全因死亡HR為0. 89 P =0.047。

　　這些新型抗凝劑的臨床試驗表明，直接凝血酶抑制劑或Xa抑制劑在AF患者預(yù)防腦卒中和系統(tǒng)栓塞方面，療效不劣于或由于華法林，尤其是能顯著地減少出血性卒中。另外，新型抗凝劑還有其他的優(yōu)勢，如能比華法林減少病死率約10%、每日1~2次用藥、無需定期檢測、對主要亞組人群對華法林有效或無效、不同危險程度評分均有效等，因此可以說，AF抗凝治療的新時代已經(jīng)到來。

　　預(yù)防心源性腦卒中在我國的挑戰(zhàn)

　　雖然AF是老齡，特別是高齡人群的卒中重要危險因素，然而我國對之認識和控制水平極低，表現(xiàn)在以下幾方面。

　　首先，除個別研究外，缺乏可靠的、大樣本研究的資料在我國尤為突出。在我國現(xiàn)已報道的卒中病因研究中，心源性卒中的比例很低。中國城市急診卒中登記的1091例患者中，有AF史者僅8.8%。在對上海地區(qū)1770例缺血性卒中患者的調(diào)查中，有AF史者僅4.1%。這種AF的低發(fā)生率，除可能與人種差異有關(guān)外，更重要的是與識別率低有關(guān)。在我國，由于檢查技術(shù)受限或不能普及，絕大多數(shù)醫(yī)院難以對所有缺血性卒中患者開展完整的心臟檢查，除開展常規(guī)的12導(dǎo)心電圖及心動超聲外，很少能夠常規(guī)地實施經(jīng)食道超聲，使得心源性病因的識別率低下。不能常規(guī)開展24 h心電圖及定期脈搏檢測，使AF的發(fā)現(xiàn)率低。另外，雖然有證據(jù)證明反復(fù)的陣發(fā)性AF的卒中危險與持續(xù)的AF相同，但習慣上，常對之不重視甚至忽略。

　　其次，雖然華法林治療有著種種的不便，但其療效肯定、價格便宜，應(yīng)該是符合我國國情的最優(yōu)選的治療措施，也是我國卒中預(yù)防指南推薦的重要治療方法。但由于缺乏正確的防治知識不會對抗凝治療的利弊進行科學理性分析、過度擔心抗凝治療的出血不良反應(yīng)、醫(yī)生擔心承擔治療風險醫(yī)患關(guān)系緊張、無法定期檢測患者和家屬的原因及無法獲得醫(yī)療資源等原因，我國廣大的AF患者并未能得到有效的抗凝治療，接受華法林抗凝治療的比例極低，僅為2.7%。對北京市8個城區(qū)的醫(yī)院的調(diào)查顯示，即使是在卒中高危的AF人群中，華法林治療率也只18.2%。

　　再者，雖然以直接凝血酶抑制劑或X a抑制劑為代表的新型抗凝劑上市，但其仍然有價格昂貴和不能普及的缺陷，因而并不能在短時間內(nèi)替代華法林。未來在我國，還需要開展有關(guān)AF患者預(yù)防卒中的醫(yī)學經(jīng)濟學研究以獲得符合國情的研究證據(jù)。

來源：藥品資訊網(wǎng)信息中心

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