免疫微環(huán)境關(guān)乎濾泡性淋巴瘤預(yù)后

　　《臨床腫瘤學(xué)雜志》發(fā)表的一項研究結(jié)果顯示，淋巴結(jié)中免疫細胞內(nèi)的腫瘤誘導(dǎo)性遺傳學(xué)變化，可預(yù)測濾泡性淋巴瘤患者的結(jié)局。

　　研究者對來自172例初治濾泡性淋巴瘤患者淋巴結(jié)活檢標(biāo)本的腫瘤浸潤性T細胞TIL和來自12名健康志愿者外周血、反應(yīng)性扁桃體的T細胞進行了基因表達譜分析。主要研究者、英國倫敦醫(yī)學(xué)與牙醫(yī)學(xué)院的Shahryar Kiaii博士報告稱，與健康志愿者的T細胞相比，TIL中存在多種基因上調(diào)或下調(diào)的現(xiàn)象，并且運動性受損。

　　此外，在暴露于淋巴瘤細胞的情況下，健康T細胞也可被誘導(dǎo)出相似的遺傳學(xué)改變。淋巴結(jié)內(nèi)基因表達發(fā)生改變的TIL的數(shù)量和分布，可預(yù)測總生存率和轉(zhuǎn)化為B細胞淋巴瘤的時間。

　　“上述結(jié)果有助于我們理解淋巴瘤細胞、TIL與巨噬細胞在微環(huán)境中的復(fù)雜相互作用，而且有助于我們提出假說。但是在我們更好地理解這些相互作用之前，似乎還不能根據(jù)TIL免疫組化分析判斷濾泡性淋巴瘤預(yù)后。不過，由于非惡性浸潤性免疫細胞在濾泡性淋巴瘤的結(jié)局中扮演著關(guān)鍵角色，只有理解了患者TIL中遺傳學(xué)異常的本質(zhì)和影響之后，才有可能發(fā)展出可以改變?yōu)V泡性淋巴瘤微環(huán)境的免疫治療策略?！?br>

　　在這項研究中，Kiaii博士及其同事研發(fā)出了組織芯片，并根據(jù)mRNA表達特征、實時PCR檢測和免疫組化結(jié)果評估高度純化CD4和CD8 T細胞中的基因表達。

　　結(jié)果顯示，與健康T細胞相比，TIL具有異常的基因表達特征：表達上調(diào)最明顯的基因涉及，前黑色素聚集激素PMCH、ETS易位突變1ETV1和腫瘤壞死因子受體超家族成員9TNFRSF9。表達下調(diào)最明顯的是編碼細胞骨架輔肌動蛋白ACTN1的基因，而且這些TIL的運動性比健康T細胞明顯減弱P＜0.025。

　　在單獨培養(yǎng)的情況下，健康T細胞并不表達PMCH并且運動性正常。但當(dāng)與濾泡淋巴瘤細胞共同培養(yǎng)時，健康T細胞會高度表達這種蛋白且運動性減弱P=0.0002。

　　通過免疫組化檢查確定的表達PMCH、ETV1和NAMPT尼克酰胺轉(zhuǎn)磷酸核糖激酶TIL的數(shù)量及其在淋巴結(jié)中的位置——在惡性濾泡中濾泡內(nèi)區(qū)域、在濾泡間區(qū)域，以及彌漫分布——與總生存率和至轉(zhuǎn)化時間均顯著相關(guān)。

　　多變量分析顯示，表達PMCH的細胞的濾泡間/濾泡內(nèi)比率+濾泡內(nèi)區(qū)域NAMPT高表達和ETV1低表達，是至轉(zhuǎn)化時間較長的最強預(yù)測因素[危險比HR，0.19；P=0.003]。與之相似，濾泡內(nèi)區(qū)域中表達PMCH和NAMPT的細胞數(shù)量+ ETV1細胞的濾泡間/濾泡內(nèi)比率，是總生存率較高的最前預(yù)測因素HR，0.32；P=0.007。

　　這項研究獲得了英國癌癥研究所和美國國立癌癥研究所的支持。一名研究者披露稱接受了羅氏/基因泰克和Celgene提供的酬金。

　　隨刊述評：需要針對B細胞雙管齊下

　　羅切斯特梅奧醫(yī)院的StePHen M. Ansell醫(yī)生在隨刊述評中指出，在開發(fā)針對B細胞惡性腫瘤的新型T細胞介導(dǎo)性治療的當(dāng)下，這項研究的結(jié)果顯得尤為重要J. Clin. Oncol. 2013;31:2641-2。

　　淋巴瘤細胞常會通過消除腫瘤特異性T細胞或使其失活而誘導(dǎo)免疫耐受。為了克服這一點，人們有多種嘗試，嵌合抗原受體CAR治療就是其中之一，然而僅有腫瘤負荷較低且之前曾接受細胞毒化療的患者能從中獲益。

　　這種化療似乎不僅會消耗惡性細胞，也會減少免疫抑制細胞。惡性B細胞及其促成的免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，可能仍是妨礙過繼性免疫療法有效治療B細胞淋巴瘤的障礙，尤其是在化療耐藥的巨塊腫瘤患者中。

　　上述數(shù)據(jù)證明，惡性B細胞可促進免疫抑制性微環(huán)境的形成，從而避免其自身成為免疫系統(tǒng)的靶點。未來針對濾泡性淋巴瘤的治療，包括諸如CAR T細胞等免疫抑制治療，將不僅需要消耗惡性B細胞，還要能克制惡性B細胞對抗腫瘤免疫應(yīng)答的抑制作用。既能減少惡性細胞、又能提升免疫功能的雙管齊下治療，將會給濾泡性淋巴瘤患者帶來更好的臨床結(jié)局。

來源：藥品資訊網(wǎng)信息中心

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