癌癥驅動基因的研究進展之非小細胞肺癌

　　在最新一期的《Cancercell》雜志上來自麻省總醫(yī)院的RebeccaS.Heist和JeffreyA.Engelman發(fā)表了一篇題為“SnapShot:Non-SmallCellLungCancer”的文章。文章以概略圖加上主題內容簡介及推薦了10篇文獻，簡明扼要地歸納了非小細胞性肺癌（NSCLC）當前臨床前景、肺癌的體細胞“驅動”基因突變圖譜，為廣大研究人員提供了重要的資料。

　　通過開發(fā)靶向癌癥特異基因突變的藥物，近年來非小細胞肺癌（NSCLC）的診斷和治療發(fā)生了重大的變革。對肺癌活檢組織的體細胞突變常規(guī)基因測試正成為提供最佳患者醫(yī)療護理的標準。確定特異的突變例如EGFR和ALK為使用FDA批準的靶向治療提供指導，有可能使臨床獲益。發(fā)現(xiàn)其他的基因突變也可以引導患者和醫(yī)生往新靶向藥物的臨床試驗做出努力。

　　許多目前還正在開發(fā)當中的治療方案主要是靶向激活的受體酪氨酸激酶（PTKs）或相關下游信號通路，尤其是RAS-RAF-MAPK和PI3K-AKT信號通路。還有大量的臨床試驗目前正在開展，評估包含特異突變的癌癥最佳特異靶向信號通路（單獨或聯(lián)合）。

　　NSCLC驅動基因：EGFR

　　活化EGFR突變位于酪氨酸激酶域，可導致組成性的EGFR信號。EGFR突變激活的PI3K-AKT和RAS-MEK-ERK信號對癌細胞的生長、生存和遷移起至關重要的作用。最常見的激活突變是19號外顯子的框內缺失（in-framedeletion）同突變和858密碼子的一個錯義突變（導致精氨酸被亮氨酸取代，L858R）。帶有EGFR突變的肺癌EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）高度敏感。當前，EGFR突變的基因型篩查常被用于篩選患有IV期NSCLC、一線治療方案為接受EGFR—TKIs治療的患者。目前的研究重點集中在延長反應持續(xù)時間，找到有效的途徑靶向在疾病進程中形成的耐藥機制。最常見的耐藥機制就是EGFRT790M突變，存在約50%的耐藥腫瘤中。此外還有一些其他的例如MET擴增，PIK3CA突變以及向SCLC轉化也曾得到描述。

　　NSCLC驅動基因：ALK

　　2號染色體的倒位導致生成了EML4-ALK融合基因，其編碼的融合蛋白形成非配體依賴性二聚體引起組成性的ALK激活。ALK信號可通過激活RAS-MEK-ERK,JAK3-STAT3和PI3K-AKT信號通路導致細胞增殖和生成。在NSCLC中ALK易位與腺癌組織學、印戒細胞形態(tài)學、年輕患者及非吸煙史相關。對于ALK抑制劑crizotinib的大型I期研究證實在包含ALK易位的癌癥患者中整體反應率為57%，疾病控制率為90%，由此獲得了FDA的批準。更有效的ALK抑制劑和靶向獲得性耐藥的策略目前還正在研發(fā)當中。

　　NSCLC驅動基因：ROS1

　　在1.5%的肺腺癌中存在有包含ROS1基因的染色體重排。與ALK陽性癌癥相似，ROS1陽性癌癥患者往往都比較年輕，無吸煙史，并患有腺癌。包含ROS1易位的癌癥患者對于crizotinib的反應已經獲得確定。

　　NSCLC驅動基因：KRAS

　　KRAS是肺癌中一種最常見的突變基因，發(fā)生在大約25%的肺腺癌中。肺癌KRAS突變主要定位在第12和13號密碼子。肺癌中的KRAS突變似乎與EGFR和ALK易位互不相容，而患者通常都有吸煙史。KRAS突變通常抵抗EGFR-TKI治療。雖然KRAS的發(fā)現(xiàn)比EGFR早二十多年，但由于研發(fā)難度大，目前針對KRAS的靶向藥物少之又少，在臨床實驗階段的僅有Antroquinonol（安卓?。┖虯ZD6244。其中AZD6244主要作用于RAS基因下游調控因子MEK1/2，而Antroquinonol（安卓健）直接作用于RAS基因，為該通路中訊息傳遞上游因子，調控整個RAS通路。其I期臨床結果被證實有效且事直接作用于RAS的抑制劑，Antroquinonol（安卓健）有望在2015年作為非小細胞肺癌的常規(guī)治療用藥。

　　NSCLC驅動基因：PI3K

　　PIK3CA突變集中在兩個熱區(qū)，第9號和20號外顯子，分別編碼蛋白的螺旋域和激酶域。這些突變導致了脂質激酶活性增強，以及組成性的PI3K-AKT信號通路。目前有多個PI3K抑制劑正在研發(fā)中，其范圍涵蓋雙PI3K/MTOR抑制，泛PI3K抑制以及亞型選擇性PI3K抑制劑。臨床前數(shù)據(jù)表明包含PIK3CA激活突變的癌癥對單劑PI3K信號抑制劑最敏感，目前正在肺癌中開展臨床試驗驗證這一推測。

　　NSCLC驅動基因：PTEN

　　腫瘤抑制基因PTEN編碼的脂質磷酸酯酶對PI3K-AKT信號起負調控作用，PTEN喪失可導致組成性PI3K-AKT信號。PTEN在大量癌癥中可通過多種機制失活。相比于腺癌，PTEN喪失在鱗狀細胞癌中更常見。臨床試驗正在評估PI3K抑制劑在PTEN缺失癌癥中的效應。

　　NSCLC驅動基因：FGFR1

　　FGFR1是一個潛在的肺鱗狀上皮細胞癌靶標。FGFR1是RTKs家族FGFR成員。FGFR1激活可導致通過PI3K-AKT和RAS-MEK-MAPK的下游信號。在大約20%的鱗狀細胞癌中發(fā)現(xiàn)有FGFR1擴增。在實驗室研究中，抑制包含F(xiàn)GFR1的癌細胞系和小鼠模型中的FGFR1可導致生長抑制和凋亡。多種FGFR抑制劑正在臨床研發(fā)階段，其中許多抑制劑除了FGFR1還可抑制多種酪氨酸激酶。

　　NSCLC驅動基因：PDGFRA

　　在肺鱗狀細胞癌中發(fā)現(xiàn)有PDGFRA的擴增。通過shRNA敲除或小分子抑制PDGFRA可損害細胞存活和貼壁非依賴性的生長，表明PDGFRA可能是帶有PDGFRA擴增的癌癥的一種驅動癌基因。多種PDGFR抑制劑目前在臨床開發(fā)中。與FGFR1抑制劑相似，大量的藥物都能抑制多種激酶。

　　NSCLC驅動基因：DDR2

　　DDR2是一種可與膠原蛋白結合的受體酪氨酸激酶（PTK），可促進細胞遷移、增殖和存活。DDR2突變存在于肺鱗狀細胞癌和細胞系中。在DDR2突變細胞系中，抑制DDR2活性可導致增殖抑制。異位表達突變DDR2可導致細胞轉化，而不同的突變導致的轉化水平有所差異。這些結果表明DDR2突變可能是致癌性的，帶有這些突變的癌癥可能會對DDR2激酶抑制劑敏感。

　　NSCLC驅動基因：BRAF

　　BRAF突變存在于1%–3%的非小細胞肺癌中。V600E是最常見的突變，在肺癌中也有多種其他類型的BRAF突變被報道，包括G469A和D594G。盡管特異性藥物例如vemurafenib在包含BRAFV600E突變的黑色素瘤中高度有效，但這些藥物在BRAF突變肺癌中的活性還需評估。多項評估BRAF和MEK抑制劑活性的試驗正在BRAF突變的癌癥中開展。

　　當前針對轉移性的活IV期肺癌的靶向治療正在研發(fā)當中。對轉移性肺癌，通常不主張手術和放射治療，而主要采用全身治療。因為這些新型藥物在用于治療帶有特異基因突變的癌癥時顯示了對轉移性癌癥的前景。我們希望以上的靶向治療方案能夠盡快帶入臨床，給更多的患者生命的彩虹。

來源：慧聰制藥工業(yè)網

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