新型口服抗凝藥行業(yè)市場(chǎng)現(xiàn)狀分析

　　Xa因子是凝血酶形成的內(nèi)外源通路的共同交叉點(diǎn)。利伐沙班通過(guò)選擇性抑制Xa因子，阻斷凝血酶生成的瀑布樣放大效應(yīng)，從而更高效安全地抑制血栓形成。研究顯示本品不僅能競(jìng)爭(zhēng)性抑制Xa因子，也能抑制凝血酶原活性。利伐沙班與肝素/低分子肝素的本質(zhì)區(qū)別在于它不需要抗凝血酶III參與，可以直接拮抗游離和結(jié)合的Xa因子。利伐沙班與華法林相比，具有治療窗口寬，無(wú)需檢測(cè)凝血功能，食物不影響藥物療效等特點(diǎn)。在針對(duì)房顫患者的ROCKETAF研究顯示，利伐沙班的療效顯著優(yōu)于華法林，且利伐沙班組心肌梗死的發(fā)生率有降低趨勢(shì)；出血事件和不良事件的發(fā)生率與華法林相當(dāng)，但顱內(nèi)出血、致死性出血和關(guān)鍵器官出血的發(fā)生率顯著低于華法林。本研究證實(shí)，在具有中、高危卒中風(fēng)險(xiǎn)的房顫患者中，利伐沙班可替代華法林。利伐沙班與低分子肝素的代表品種依諾肝素相比，在預(yù)防膝、髖關(guān)節(jié)臵換手術(shù)引發(fā)深靜脈血栓和肺動(dòng)脈栓塞方面，通過(guò)頭對(duì)頭研究顯示，其療效顯著占優(yōu)，而其大出血事件和非大出血事件與依諾肝素相當(dāng)。且其為口服藥物，并且無(wú)須調(diào)整劑量，相比依諾肝素需要調(diào)整劑量的皮下注射治療要方便許多。利伐沙班商品名Xarelto（拜樂(lè)妥）在全球由拜耳和強(qiáng)生聯(lián)合推廣。

　　利伐沙班全球獲批適應(yīng)癥：中國(guó)：用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)臵換手術(shù)成年患者，以預(yù)防靜脈血栓形成。

　　美國(guó)：關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)臵換手術(shù)后，預(yù)防深靜脈血栓形成。預(yù)防非瓣膜性房顫的卒中。治療深靜脈血栓和肺動(dòng)脈栓塞，并減少?gòu)?fù)發(fā)。

　　歐洲：髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)臵換手術(shù)后，預(yù)防深靜脈血栓。預(yù)防急性冠脈綜合癥后的血栓形成。降低非瓣膜性房顫的卒中和系統(tǒng)性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。治療深靜脈血栓和肺動(dòng)脈栓塞，并長(zhǎng)期使用防止復(fù)發(fā)目前利伐沙班在國(guó)內(nèi)為全國(guó)醫(yī)保乙類，最新的湖北省中標(biāo)價(jià)格為364.19元/盒（10mg×5片）。估計(jì)目前全國(guó)每年進(jìn)行膝髖關(guān)節(jié)臵換手術(shù)20萬(wàn)例，假設(shè)手術(shù)后患者平均使用利伐沙班4周，估算全國(guó)整個(gè)市場(chǎng)容量約為4億。目前全國(guó)有房顫患者800萬(wàn)人，假設(shè)每人每天消費(fèi)10元用于房顫抗凝治療（目前新型抗凝藥物日治療費(fèi)用約60元），估算市場(chǎng)規(guī)?？梢赃_(dá)到300億元左右。隨著我國(guó)老齡人口增多，房顫患者數(shù)可能繼續(xù)上升，這個(gè)市場(chǎng)可能會(huì)繼續(xù)擴(kuò)容。目前我國(guó)大部分房顫患者沒(méi)有接受很好的抗凝治療，這是一個(gè)巨大的藍(lán)海市場(chǎng)。估計(jì)我國(guó)每年新增急性冠脈綜合癥患者100萬(wàn)，假設(shè)其中一半患者使用口服抗凝藥物，每個(gè)患者服藥5年，假定每人每天消費(fèi)10元，這又將是一個(gè)接近100億的市場(chǎng)。

　　阿哌沙班作用機(jī)制和利伐沙班類似，也是Xa因子拮抗劑。在針對(duì)膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)術(shù)后預(yù)防深靜脈血栓形成的ADVANCE系列研究中，阿哌沙班顯示出比低分子肝素（伊諾肝素）更優(yōu)的療效，并且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。與利伐沙班的試驗(yàn)數(shù)據(jù)比較，阿哌沙班療效略遜但是安全性更高。阿哌沙班也開展了針對(duì)房顫患者卒中及血栓栓塞時(shí)間的預(yù)防研究。ARISTOTLE研究顯示在卒中或系統(tǒng)性栓塞，主要出血，全因死亡和出血性卒中方面，阿哌沙班全面超越華法林。AVERROES研究在沒(méi)有使用華法林而需要抗凝治療的房顫患者中展開，阿哌沙班和阿司匹林相比在預(yù)防卒中和體循環(huán)栓塞方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，而出血副作用相當(dāng)，由于阿哌沙班療效顯著，試驗(yàn)被提前終止。在針對(duì)急性冠脈綜合癥的APPRAISE-2研究中，阿哌沙班并未顯示出優(yōu)勢(shì)，已經(jīng)停止這個(gè)領(lǐng)域的繼續(xù)開發(fā)。阿哌沙班商品名Eliquis（艾樂(lè)妥）全球包括中國(guó)在內(nèi)都是由百時(shí)美施貴寶和輝瑞聯(lián)合研發(fā)和推廣。

　　阿哌沙班全球獲批適應(yīng)癥：中國(guó)：用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)臵換手術(shù)患者，以預(yù)防靜脈血栓形成。

　　美國(guó)：預(yù)防非瓣膜性房顫引起的卒中和靜脈栓塞。

　　歐洲：髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)臵換手術(shù)后，預(yù)防深靜脈血栓。降低非瓣膜性房顫合并一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的患者的卒中和系統(tǒng)性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。

　　阿哌沙班于2013年4月在國(guó)內(nèi)上市，將直接和拜耳的利伐沙班展開競(jìng)爭(zhēng)。阿哌沙班一大劣勢(shì)在于需要每日兩次口服，而利伐沙班只需每日一次口服。阿哌沙班目前尚未進(jìn)入醫(yī)藥，包裝規(guī)格2.5mg×10片，最高零售價(jià)為461元。

　　達(dá)比加群酯也是新一代的口服抗凝藥物，作用位點(diǎn)與沙班類抗凝藥物不同，不是Xa因子而與比伐蘆定或達(dá)比加群類似，拮抗位于凝血鏈更下游的凝血酶，與凝血酶的纖維蛋白特異結(jié)合位點(diǎn)，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了瀑布網(wǎng)絡(luò)的最后步驟及血栓形成。達(dá)比加群酯為藥物有效成分的前體，口服吸收后被代謝為藥物的有效成分達(dá)比加群。在針對(duì)房顫患者的RE-LY和RELY-ABLE研究中，與華法林相比，達(dá)比加群酯150mg，2次/天能顯著降低卒中和全身血栓栓塞的發(fā)生率，大出血事件的發(fā)生率則與華法林相當(dāng)，達(dá)比加群酯110mg在降低卒中和全身血栓栓塞的發(fā)生率方面和華法林相當(dāng)，但是比華法林更能顯著降低大出血事件的發(fā)生率。在針對(duì)髖/膝關(guān)節(jié)臵換術(shù)后深靜脈血栓預(yù)防的BISTROII研究中：與依諾肝素相比除了低劑量組（100mg/d）外，達(dá)比加群組深靜脈血栓發(fā)生率顯著較低。安全性方面，低劑量組大出血發(fā)生率顯著低于伊諾肝素，其他各組與依諾肝素接近。

　　阿哌沙班全球獲批適應(yīng)癥：中國(guó)：成年非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的卒中和全身性栓塞預(yù)防。

　　美國(guó)：減少非瓣膜性房顫患者的卒中和靜脈栓塞風(fēng)險(xiǎn)。

　　歐洲：髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)臵換手術(shù)后，預(yù)防深靜脈血栓。降低非瓣膜性房顫合并一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的患者的卒中和系統(tǒng)性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。

　　達(dá)比加群酯已經(jīng)于2013年3月在國(guó)內(nèi)獲批上市，將首先獨(dú)占房顫患者預(yù)防中風(fēng)這個(gè)大市場(chǎng)，未來(lái)幾年將迎來(lái)沙班類產(chǎn)品的強(qiáng)力競(jìng)爭(zhēng)。與阿哌沙班一樣，達(dá)比加群酯需要每日兩次口服。達(dá)比加群酯目前在國(guó)內(nèi)上市兩種規(guī)格，150mg×10片，價(jià)格251元；110mg×10片，價(jià)格198元。達(dá)比加群酯2012年銷售額11.02億歐元，海翔藥業(yè)是其中間體供應(yīng)商，隨著達(dá)比加群酯銷售額的持續(xù)上升，海翔有望獲益。

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