KRAS肺癌抑制劑安卓健研究進(jìn)展

　　作為肺癌驅(qū)動基因之一，KRAS基因在肺癌進(jìn)展中起了重要的作用。2011年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心胸腔腫瘤科主任MarkKris博士報(bào)告了肺癌突變聯(lián)盟（LCMC）項(xiàng)目的研究內(nèi)容。LCMC項(xiàng)目由美國國立癌癥研究所（NCI）發(fā)起、全美14家醫(yī)療中心參與，采用一種可以檢測出10種已知驅(qū)動突變的多重檢測方法對肺癌組織進(jìn)行評估。研究入組了830例PS評分為0～2的ⅢB~Ⅳ期肺腺癌患者，對516例腫瘤樣本進(jìn)行了全面的突變檢測，部分病例因腫瘤組織樣本不足未完成突變檢測。結(jié)果顯示，60%（252/422例）的肺癌患者有驅(qū)動基因的突變，其中KRAS突變107例（25%）、EGFR突變98例（23%）、ALK重排14例（6%）、BRAF突變12例（3%）、PIK3CA突變11例（3%）、MET擴(kuò)增4例（2%）、HER2突變3例（1%）、MEK1突變2例（0.4%）、NRAS突變1例（0.2%）、AKT1突變0例。KRAS基因在肺癌中的高突變率，進(jìn)一步表明KRAS基因?qū)⒊蔀槲磥矸伟┲委熤兄匾飿?biāo)志物，而KRAS抑制劑的研究也成為肺癌靶向治療研究的重要方向之一。

　　截至目前，KRAS抑制劑藥物的開發(fā)均處于研究階段，尚未有藥物正式完成臨床面向廣大的患者RAS蛋白作為細(xì)胞漿的前體蛋白，發(fā)揮全部的生物學(xué)活性需要進(jìn)行一些翻譯后的修飾，法尼基化是RAS翻譯后修飾的第一步，且只有法尼基化是RAS定位于細(xì)胞膜和細(xì)胞轉(zhuǎn)化活性必須的，因此通過抑制法尼基轉(zhuǎn)移酶來抑制RAS變異為RAS抑制劑研究的重要方向。2007年，在PlantaMedica國際學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表的一個(gè)全新成份小分子化合物安卓?。ˋntroquinonol），為該研究領(lǐng)域一項(xiàng)重要發(fā)現(xiàn)。

　　2006年，安卓健研發(fā)團(tuán)隊(duì)的科學(xué)家們從固態(tài)發(fā)酵培養(yǎng)的牛樟芝中萃取出全新的環(huán)己烯酮小分子化合物-安卓?。ˋntroquinonol），實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)該小分子化合物可抑制FTase將FPP鍵結(jié)至RAS蛋白的羧基端CAAXmotif中的半胱氨酸上，從而抑制RAS異戊二?；倪M(jìn)行，抑制RAS的活性。為確定該小分子化合物的安全性，研發(fā)團(tuán)隊(duì)分別在英國Aptuit及中國成都華西海圻醫(yī)藥公司安評中心進(jìn)行了小鼠與獵犬的28天、90天毒性試驗(yàn)，同時(shí)對31位健康受試者進(jìn)行了90天的人體服用安全性試驗(yàn)，此外還進(jìn)行了一系列安全藥理試驗(yàn)及安全基因毒性試驗(yàn)，經(jīng)過多項(xiàng)ToxicityStudies（毒性試驗(yàn)），證明了安卓?。ˋntroquinonol）對人體正常健康細(xì)胞沒有顯著毒性。

　　在對來自臺灣、美國及東南亞等地區(qū)的198名患者的臨床觀察研究中，安卓?。ˋntroquinonol）的總體改善率為70%，其中肺癌入組研究人數(shù)120人，痊愈（cancerfree）3人，部分顯效（partialresponse）71人，全部顯效（metacompleteresponse）3人，總體改善率64%。

　　2009年該小分子化合物安卓?。ˋntroquinonol）的作用機(jī)制被確認(rèn)并發(fā)表于BiochemicalPharmacolog，證實(shí)其具有活化AMPK及抑制mTOR訊息傳遞路徑的作用機(jī)制，同年獲得治療自體免疫及護(hù)肝等2項(xiàng)美國專利。

　　2013年安卓?。ˋntroquinonol）完成Ⅰ期臨床，該臨床首要目的為評價(jià)確定安卓?。ˋntroquinonol）的最大耐受劑量MTD以及限制劑量毒性DLTs，次要目的為藥代動力學(xué)，以及探討安卓健對常規(guī)治療耐藥的非小細(xì)胞肺癌的有效性。相關(guān)臨床數(shù)據(jù)可以關(guān)注安卓健研發(fā)官網(wǎng)的更新。

　　除肺癌外，胰腺癌中KRAS突變比例高達(dá)90%，2013BestofASCO（臨床腫瘤學(xué)新進(jìn)展學(xué)術(shù)研討會）中專家針對“KRAS抑制劑研究是否將成為未來胰腺癌診斷與治療重要方向”的提問做了肯定的答復(fù)，肯定了KRAS抑制劑在未來胰腺癌診療中的重要作用。對此，安卓健研發(fā)方表示，安卓?。ˋntroquinonol）Ⅱ期臨床適應(yīng)癥也將擴(kuò)大至非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、肝癌三項(xiàng)。并且，安卓?。ˋntroquinonol）非常有可能在20個(gè)月內(nèi)獲得FDA許可，正式上市。據(jù)悉，針對KRAS突變的非小細(xì)胞肺癌新藥安卓健與國內(nèi)一線城市的部分三甲醫(yī)院有臨床實(shí)驗(yàn)的合作，國內(nèi)的患者有機(jī)會用藥，從該藥物中受益。

來源：慧聰制藥工業(yè)網(wǎng)

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