胃癌新輔助治療完全緩解后的治療思考

　　隨著更多有效化療藥物包括靶向藥物應(yīng)用于臨床，局部進展期胃癌患者接受新輔助治療后，出現(xiàn)病變完全緩解的可能性有望增加。由于國內(nèi)外報道的發(fā)生率約2qo~10%不等，多為單中心的回顧性研究，因此難以得到高級別循證醫(yī)學(xué)依據(jù)以指導(dǎo)臨床實踐。本文擬根據(jù)近年來的2項大樣本回顧性研究，分析該類人群的預(yù)后相關(guān)因素和綜合治療的決策。

　　一、完全緩解的定義及判斷難度

　　完全緩解completeresponse指對治療的應(yīng)答表現(xiàn)為可見病灶完全消失，根據(jù)判讀手段，可以分為臨床完全緩解 clinical complete respmLse，clinCR及病理完全緩解pathologicalcompleteresponse，pCR。定義雖然簡單，但準確判斷并非易事。

　　1.臨床完全緩解clinCR clinCR的判讀基于實體瘤療效判斷標(biāo)準，目前國際上通用的判讀標(biāo)準為RECISTI.1response evaluation criteria in solid tumor,RECIST。對CR的綜合描述為“所有靶病灶及非靶病灶消失，全部病理淋巴結(jié)包括靶結(jié)節(jié)和非靶結(jié)節(jié)短徑必須減少至<10mm，基線時異常的腫瘤標(biāo)志物完全恢復(fù)到正常值，未出現(xiàn)新發(fā)病灶，且4周后進行療效確認仍維持病變完全消失狀態(tài)”。

　　clinCR判讀難度來自于殘留病灶活性不易準確判斷。即便淋巴結(jié)短徑<10mm，局部殘留腫瘤細胞可能仍具活性，反之，即便淋巴結(jié)或其他結(jié)節(jié)的徑線仍符合RECIST中病灶描述要求，但可能為治療后纖維化或瘢痕形成。此時，為了準確從正常組織中辨別局部病灶，推薦對難以判斷的局部病灶進行活檢，F(xiàn)DC-PET觀察局部病灶部位是否存在異常高代謝被當(dāng)作與活檢相似的評估標(biāo)準，用來對完全緩解進行療效確認。但是兩種手段都存在局限性，F(xiàn)DC-PET對黏液細胞癌或印戒細胞癌等病理類型，或者腹膜播散轉(zhuǎn)移，在治療基線時亦存在30%以上的“假陰性”，治療后判斷更添難度。而穿刺活檢并不能保證病灶部位的準確鉗取?；诜直媛屎兔舾行缘木窒扌?，極有可能導(dǎo)致錯誤的判斷為完全緩解。更何況有些部位不易穿刺活檢，或者患者因為各種原因不能依從。

　　因此，除臨床實踐中采用RECLSTl.1標(biāo)準進行判斷外，臨床研究中往往對clinCR進行更明確的限定，以保證不同中心間的判斷標(biāo)準大致一致，例如要求“內(nèi)鏡下活檢未見癌細胞，且PET-CT掃描顯示局部病灶呈現(xiàn)生理性代謝的SU Vmax攝取，未見新發(fā)遠處轉(zhuǎn)移病灶”。經(jīng)過此種限定后，可盡量提高clinCR判讀的準確性。

　　2.病理完全緩解 pCR 局部進展期胃癌患者經(jīng)新輔助治療并接受胃癌根治術(shù)后，如大體觀察無明顯腫瘤殘余，應(yīng)在腫瘤區(qū)域廣泛取樣，病理學(xué)如未見癌細胞，可報告為pCR，可能表現(xiàn)為細胞完全壞死，纖維增生或瘢痕形成，化放療后可能出現(xiàn)大的無細胞黏液湖，不能將其認為腫瘤殘余。

　　pCR的鏡下判斷并不難，但是在國內(nèi)現(xiàn)有臨床醫(yī)療配備的條件下，多數(shù)醫(yī)院的病理科醫(yī)生長期處于高負荷的工作強度下，工作流程不夠規(guī)范合理，病理科的評價準入制度尚待完善，往往不能保證腫瘤部位的全層連續(xù)切片，極大地影響了pCR的判讀。

　　二、胃癌完全緩解的未來判讀

　　眾所周知，血液系統(tǒng)腫瘤判斷完全緩解既首先判斷血液學(xué)完全緩解后，還要通過骨髓標(biāo)本對含有費城染色體的細胞進行計數(shù)來監(jiān)測病人的細胞遺傳學(xué)緩解，或通過骨髓標(biāo)本利用分子生物學(xué)檢測，判斷貲城染色體上的遺傳物質(zhì)BCR-ABL或DNA分子是否存在或存在的數(shù)量多少，進行分子生物學(xué)緩解的判斷，后者與預(yù)后及生存最直接相關(guān)。

　　在實體瘤中CR判讀雖然尚未納入細胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)標(biāo)準，但是臨床中即便接受根治手術(shù)并獲得pC的患者仍有可能復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，因此依賴于對腫瘤分子生物學(xué)及血行轉(zhuǎn)移機制的深入理解，未來完全有可能有必要納入分子生物學(xué)完全緩解的判斷，例如根治術(shù)后外周血循環(huán)腫瘤細胞或腫瘤相關(guān)DNA檢測要求必須陰性等，最終真正把“治愈”患者甄別出來。

　　三、胃癌新輔助化療后，clinCR等同于pCR

　　基于對臨床完全緩解的判斷過程，我們知道clinCR理論上絕不等同于pCR，那么實際上兩者的一致性或者差別究竟有幾何，對我們判斷臨床治療決策仍然是重要的。

　　由于通過藥物治療實現(xiàn)胃癌治愈的可能性微乎其微，只能作為偶然事件處理，目前手術(shù)仍然是胃癌可能獲得治愈的唯一手段，因此即便是獲得clinCR的局部進展期胃癌忠者，仍應(yīng)推薦其接受根治性手術(shù)。事實上，接受新輔助治療的胃癌患者往往臨床分期具有T侵及漿膜，伴有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特點，本身可能即為潛在可切除或不可切除患者，內(nèi)鏡活檢對于判斷原發(fā)病灶殘留腫瘤細胞是有幫助的，但對于局部淋巴結(jié)的病理活檢難度較大。因此，也更加要求患者即便判斷clinCR，也仍要接受根治性手術(shù)。

　　Cheedella對MD Anderson癌中心2002-2010年的284例胃食管接合部腺癌 gastroesoPHageal carcinoma，GEC進行了回顧性分析?；颊邅碓从谠撝行奈改c腫瘤內(nèi)科預(yù)設(shè)的前瞻性數(shù)據(jù)庫，所納入GEC患者均接受了含有放射科醫(yī)生、放療科醫(yī)生、胸部腫瘤外科醫(yī)生、腫瘤內(nèi)科醫(yī)生及消化內(nèi)科醫(yī)生的多學(xué)科治療multidisciplinary treatment.MDT團隊會診，基線分期檢查包括PET-CT、超聲內(nèi)鏡endoscopicultrasonograPHy，EUS及內(nèi)鏡下病理活檢，全部患者接受術(shù)前放化療，在基線及治療后至少兩次接受NIDT會診，并最終接受根治性手術(shù)。經(jīng)倫理委員會批準對該前瞻性數(shù)據(jù)庫進行回顧性分析后，Dr.cheedella排除了接受姑息手術(shù)的患者，最終納入284例GEC患者。

　　患者術(shù)前治療包括45—50.4Gy放療，同步化療方案為口服，靜脈氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合紫杉烷類或鉑類化合物，完成新輔助放化療5—6周后，再次接受PET-CT及內(nèi)鏡在內(nèi)的分期檢查，符合手術(shù)指征者進行根治手術(shù)，可能的手術(shù)方式為Ivor-Lewis，經(jīng)胸，經(jīng)食管裂孔或微創(chuàng)食管切除術(shù)。

　　284例患者中位年齡58.2歲，87.3%為男性，91.9%為腺癌.91.2%為高加索人種，治療前臨床分期參照AJCC6.0版為臨床Ⅱ/Ⅲ期患者，但4.9%為Ⅳ期M0可能切除患者。治療前PET-CT中位SUV值為10.1，治療后為4.5。經(jīng)過40.3個月的中位隨訪時間，35.2%患者已死亡，中位OS為67.4個月，中位RFS為37.0個月，5yOS率為51.7%。

　　令人吃驚的是，經(jīng)過PET-CT及內(nèi)鏡下活檢判斷為新輔助放化療后clinCR的比例高達76.8% n=218，pCR的比例亦高達24%n=69.69例pCR患者中67例為clinCR者，2例未達clinCR判斷標(biāo)準者，術(shù)后病理證實為pCR。clinCR對于pCR預(yù)測的敏感性為97.1%，但特異性僅為29.8%。陽性預(yù)測值為30.7%，而陰性預(yù)測值為96.7%。

　　既往多項小樣本研究報道clinCR的發(fā)生率為28%~86%不等，該研究為迄今為止樣本量最大的新輔助放化療后clinCR和pCR數(shù)據(jù)的回顧性分析，顯示了clinCR中69.3%患者未獲pCR，因此前者對后者的預(yù)測價值有限，不能依據(jù)clinCR等其他臨床病理因素建立一個pCR預(yù)測模型，所有患者均應(yīng)評估手術(shù)可能性，接受根治手術(shù)。

　　該研究雖然納入的僅為GEC，但是病理類型幾乎均為腺癌，仍然可以作為我國胃或胃食管接合部腺癌新輔助治療后預(yù)測病理完全緩解的重要參考依據(jù)。術(shù)前同步新輔助放化療雖然并非我國常規(guī)臨床實踐，目前多數(shù)患者接受新輔助化療為多，但對于獲clinCR病例的pCR可能性評估應(yīng)該是一致的。因此，該數(shù)據(jù)有利于腫瘤內(nèi)外科醫(yī)生與患者及家屬交流手術(shù)的必要性和時機。

　　四、胃癌新輔助治療后，pCR等同于治愈

　　如果clinCR不等同于pCR，那么pCR是否等同于治愈?；趐CR的判斷為根治術(shù)后的病理學(xué)判斷標(biāo)準，多年來我們設(shè)想能夠獲得pCR患者屬于化療敏感者，經(jīng)新輔助化療后原發(fā)灶及淋巴結(jié)獲得病理完全緩解，潛在的遠處微小轉(zhuǎn)移理應(yīng)也獲得病理完全緩解，又已完成根治性手術(shù)，從理論上推斷該人群應(yīng)該已獲治愈，最多參照圍手術(shù)期治療模式繼續(xù)進行術(shù)后輔助化療就可以實現(xiàn)治愈了，但事實是否如此呢？Memorial Sloan-Ketlering Cancer Center MSKCC的RC Fields教授納入2676名患者的數(shù)據(jù)分析再次給予了“No”的回答。

　　同Cheedlla研究的納入患者過程相似，為對前瞻性數(shù)據(jù)庫的回顧性分析，該數(shù)據(jù)庫來源于1985-2009年的5項前瞻性研究，但回顧性分析時除外了Siewert I型GEC患者，患者基線行PET-CT僅為選擇性，術(shù)前治療手段包括放化療同步或單純化療，化療方案包括ECF/Mecf，伊立替康/順鉑，或含紫杉類方案等。手術(shù)方式包括D2根治術(shù)、食管胃胸腹聯(lián)合手術(shù)或盡可能保留脾臟的近段胃大部切除手術(shù)等。分析顯示，在714例接受新輔助治療患者中，獲得pCR者為60例10%。單因素分析顯示，術(shù)前中位體重指數(shù)BMI 28、男性、腫瘤部位于胃食管接合部、術(shù)前接受放療及化療方案為pCR的相關(guān)因素，在化療方案中，含紫杉類方案獲pCR者為41%，而鉑類為基礎(chǔ)者為22%。

　　我國國內(nèi)對于新輔助治療后獲pCR發(fā)生率略低，約3~5%，其中病變部位多位于胃竇/胃體，術(shù)前新輔助放療進行少等可能為主要原因。但由于缺乏系統(tǒng)性數(shù)據(jù)庫的長期規(guī)劃及構(gòu)建，患者的長期隨訪資料往往不完整，未能提供中國新輔助化療胃癌人群中pCR病例的遠期生存數(shù)據(jù)。

　　在Fields報道中，患者獲pCR后，根據(jù)臨床醫(yī)生的抉擇接受術(shù)后輔助治療，多數(shù)進行了輔助化療。復(fù)發(fā)的確認需要影像學(xué)和或病理組織學(xué)確認，并報道了復(fù)發(fā)模式，如局部復(fù)發(fā)、遠處轉(zhuǎn)移或腹腔種植轉(zhuǎn)移等。首先令人意外的是，盡管總體比較，60例pCR患者的OS及DFS明顯優(yōu)于其他549例非pCR患者，但如果把非pCR患者以病理分期歸為Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期，前兩者的生存曲線與pCR者幾乎重疊，而只有新輔助治療后病理分期仍為Ⅲ期者才顯示較差生存優(yōu)勢，大概提示只要新輔助治療有效者生存預(yù)后就較好，是否pCR并無特別生存優(yōu)勢；令人意外的第二點是，在60例獲pCR患者中，14例23%于術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，6例43%為局部或腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)，8例57%為遠處轉(zhuǎn)移，5例36%為腦轉(zhuǎn)移，而非pCR患者中，僅有4%患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，兩者差別具有統(tǒng)計學(xué)意義。5例pCR后腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后相差較大，除1例合并肝轉(zhuǎn)移外，其余4例均為單發(fā)腦轉(zhuǎn)移，2例在2個月內(nèi)死亡，2例在1.5~2年內(nèi)死亡。

　　pCR后非但不等于治愈，5年內(nèi)復(fù)發(fā)幾率高達36%，甚至腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率大大高于非pCR人群，這究竟是偶然現(xiàn)象，還是在pCR背后隱藏者我們所完全不了解的生物學(xué)信息。在獲知患者治療后達pCR后，腫瘤科醫(yī)生及患者家屬在欣喜之余，是否心底仍然隱隱不能放下疑慮，對該類人群的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移監(jiān)測是否應(yīng)該超越常規(guī)的影像學(xué)檢測手段，進行外周血腫瘤相關(guān)DNA或循環(huán)腫瘤細胞的檢測？這些都是臨床醫(yī)生現(xiàn)在難以回答的問題，但是毋庸置疑的是，pCR不等同于治愈，同樣需要嚴密的術(shù)后監(jiān)測，甚至更加需要腫瘤內(nèi)、外、放療科、病理科及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)科學(xué)家的通力合作。

　　五、對晚期胃癌治療模式的影響

　　局部進展期胃癌的治療用藥經(jīng)驗來自于晚期胃癌患者，但轉(zhuǎn)移性胃癌患者往往不適宜接受局部病灶切除以判斷pCR。隨著治療藥物療效不斷提高，臨床上也可以見到更多clinCR患者，這類人群是否徹底放棄根治性治療的機會？是否存在姑息性手術(shù)的可能？或者如何安排放療等根治性局部治療手段？例如1例診為胃食管接合部腺癌伴2個可切除肝轉(zhuǎn)移灶的中年男性患者，有無可能在接受誘導(dǎo)化療控制疾病進展后，采用積極的局部治療手段，包括原發(fā)灶同步放化療和肝臟局部治療，如果判斷預(yù)后很好，是否可以采取更加積極的肝轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)。臨床實踐中對上述問題的解答依賴于對患者整體生物學(xué)行為的判斷，目前更多依賴于醫(yī)生經(jīng)驗，收集局部進展期胃癌患者治療后獲pCR者的生物學(xué)信息，建立相應(yīng)的pCR預(yù)測及生存預(yù)后預(yù)測模型，將有助于轉(zhuǎn)移性胃癌患者的綜合治療安排。

　　總之，治療后獲得clinCR是患者對治療應(yīng)答較好的表現(xiàn)，但仍需要積極接受手術(shù)，取得患者及家屬的知情同意深入理解疾病轉(zhuǎn)歸十分重要；治療后獲得pCR提示患者對治療的近期反應(yīng)較好，但并不意味著長期存活，該人群也必定不是單一人群，預(yù)后較好與較差者都存在，除堅持常規(guī)復(fù)查外，臨床實踐呼喚轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)對該類人群進行分子生物學(xué)信息的深入分析，和對腫瘤生物學(xué)行為進行解釋描述，以真正實現(xiàn)個體化治療。

來源：藥品資訊網(wǎng)信息中心

　　版權(quán)及免責(zé)聲明：凡本網(wǎng)所屬版權(quán)作品，轉(zhuǎn)載時須獲得授權(quán)并注明來源“中國產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟信息網(wǎng)”，違者本網(wǎng)將保留追究其相關(guān)法律責(zé)任的權(quán)力。凡轉(zhuǎn)載文章，不代表本網(wǎng)觀點和立場。版權(quán)事宜請聯(lián)系：010-65363056。

延伸閱讀