HER-2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移治療新進(jìn)展

　　隨著乳腺癌患者的生存期明顯延長(zhǎng)，出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的概率也在增加。乳腺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率基于人群估算的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為5.1%，在早期乳腺癌女性中腦轉(zhuǎn)移發(fā)生比例則較低，基于大規(guī)模長(zhǎng)期隨訪IBCSG研究，10年CNS復(fù)發(fā)率為5.2%，CNS作為首個(gè)復(fù)發(fā)部位的發(fā)生率為1.3%。而在轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性中，基于病例系列研究，腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率約為10%~16%，但是基于尸檢系列報(bào)告，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率則提高到20%~30%。HER-2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高于HER-2陰性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。

　　乳腺癌患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移多提示預(yù)后不良，但是腦轉(zhuǎn)移患者的死因不僅由于神經(jīng)系統(tǒng)癥狀導(dǎo)致，還包括了全身疾病的進(jìn)展，所以局部治療聯(lián)合全身治療既可提高顱內(nèi)腫瘤的控制率還能改善全身癥狀。因此探索新的更有效的治療手段成為臨床的研究熱點(diǎn)。

　　目前手術(shù)、立體定向放射外科學(xué)（stereotactic radiosurgergy，SRS）、全腦放射治療（whole-brain radiotherapy，WBRT）為腦轉(zhuǎn)移的一線治療方法，隨著綜合治療的發(fā)展，化療、靶向治療也取得了一些可喜的進(jìn)步。本文就乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的治療作一綜述。

　　一、HER-2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移現(xiàn)有治療方法

　　1、全腦放療：全腦放療目前是最常用的治療方法，通常劑量為300cGy/f×10f；完全緩解（CR） /部分緩解（PR）率可達(dá)60%。WBRT作為腦轉(zhuǎn)移患者的初始治療手段已有50多年的歷史。目前WBRT仍是治療腦轉(zhuǎn)移患者的一個(gè)重要手段，因?yàn)閃BRT不僅能緩解75%~85%乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，還提高了患者的中位生存期。未經(jīng)正規(guī)治療的腦轉(zhuǎn)移患者的自然生存期一般為1~2個(gè)月，而WBRT可將乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的中位生存期提高至4~6個(gè)月。

　?。?）WBRT的適應(yīng)證：WBRT適用于顱內(nèi)多發(fā)腫瘤、瘤體直徑<75px、腫瘤位于不適合手術(shù)或 SRS治療以及一般狀況尚可的患者。

　?。?）WBRT的不良反應(yīng)：盡管WBRT治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移能有效緩解患者癥狀，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存期，但其并發(fā)癥較多，包括急性和遲發(fā)性不良反應(yīng)。包括惡心、嘔吐、脫發(fā)、失聰、急性或亞急性皮膚反應(yīng)、嗜睡，大多數(shù)急性不良反應(yīng)都可在治療結(jié)束后消失。

　　2、手術(shù)治療：適用于淺表的轉(zhuǎn)移病灶、病灶多為1~2個(gè)、KPS 評(píng)分較高、無(wú)腦外轉(zhuǎn)移灶及一般狀況好的腦轉(zhuǎn)移患者。手術(shù)治療單發(fā)的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的中位生存期可長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月，這也與手術(shù)患者的一般狀態(tài)較好有關(guān)。但是遺憾的是，臨床上僅有不超過(guò)三分之一的患者適合手術(shù)治療。

　　3、立體定向放射：外科乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的局部治療，除WBRT外還可選擇SRS治療。SRS因其高精確度、微創(chuàng)性等特點(diǎn)，目前已廣泛應(yīng)用于腦轉(zhuǎn)移瘤的治療?？商幚砟切┩ㄟ^(guò)常規(guī)外科手術(shù)無(wú)法處理的病變，例如位于大腦深層或功能區(qū)的病變。SRS適用于顱內(nèi)病灶少于3個(gè)、不超過(guò)75px的轉(zhuǎn)移灶和局部控制率達(dá)80%以上。

　　4、化療：在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移治療上不常用，因?yàn)殡y以找到有效的化療方案，許多藥物無(wú)法通過(guò)血腦屏障而發(fā)揮較好的抗腫瘤效應(yīng)。但近年來(lái)也有一些化療藥物用于乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床應(yīng)用。

　?。?）Temozolamide（替莫唑胺）：替莫唑胺是近年研發(fā)的新藥，它是一種口服烷化劑，可以通過(guò)血腦屏障，具有抗中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤作用，所以其在腦轉(zhuǎn)移瘤治療中的應(yīng)用備受關(guān)注。Siena 等研究發(fā)現(xiàn)替莫唑胺單藥治療63例腦轉(zhuǎn)移患者（來(lái)源于黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和乳腺癌）的總有效率（包括部分有效及穩(wěn)定狀態(tài)） 分別為40%、24%、19%。但也有研究報(bào)道替莫唑胺單藥治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移并無(wú)明顯的有效率。還有部分學(xué)者認(rèn)為替莫唑胺為放療增敏劑，在一項(xiàng)52例腦轉(zhuǎn)移患者的Ⅱ期隨機(jī)臨床研究中，5例來(lái)源于乳腺癌，分別接受單純放療或放療聯(lián)合替莫唑胺治療，放療聯(lián)合替莫唑胺治療明顯提高了客觀有效率。因此，替莫唑胺對(duì)乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的治療作用仍需大樣本的隨機(jī)臨床研究證實(shí)。

　?。?）卡培他濱：卡培他濱作為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的一線化療藥物，在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中無(wú)論是單藥還是聯(lián)合其他化療藥物都有較好的抗腫瘤效應(yīng)?？ㄅ嗨麨I能否通過(guò)人的血腦屏障目前還不清楚，但在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的藥代動(dòng)力學(xué)研究中顯示卡培他濱及其代謝產(chǎn)物可以少量通過(guò)血腦屏障，此外有一個(gè)小樣本的關(guān)于卡培他濱在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床研究，也顯示在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者可能有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

　　（3）動(dòng)脈內(nèi)灌注卡鉑：轉(zhuǎn)移性腦腫瘤包膜完整且為非浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，而且CT和MRI顯像表明強(qiáng)化的腦轉(zhuǎn)移灶存在豐富的動(dòng)脈血液供應(yīng)和血管腫瘤屏障損傷。因此，經(jīng)腫瘤局部動(dòng)脈血管給藥更利于轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的暴露。藥理學(xué)研究顯示，經(jīng)動(dòng)脈給藥能使瘤體內(nèi)的藥物濃度比靜脈給藥至少增加3~5.5倍。一項(xiàng)關(guān)于動(dòng)脈內(nèi)灌注卡鉑（CBP 200mg/min，連用2 天）和替莫唑胺（150mg/min，連用5 天） 的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，每4周1次，治療復(fù)發(fā)或有癥狀的殘余MBT患者。目前此研究的Ⅰ期臨床研究已經(jīng)完成，顯示此方案的耐受性良好，主要表現(xiàn)為血液學(xué)毒性，經(jīng)MRI檢查隨訪發(fā)現(xiàn)有達(dá)PR和SD的病例。

　　此外，最近有報(bào)道采用大劑量甲氨蝶呤治療伴軟腦膜疾病患者的緩解率可達(dá)26%，值得臨床進(jìn)一步探索。

　　二、分子靶向治療

　　隨著腫瘤分子生物學(xué)的研究進(jìn)展，分子靶向治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移也成為目前研究的熱點(diǎn)。

　　1、曲妥珠單抗

　　盡管目前沒(méi)有證據(jù)表明曲妥珠單抗能夠透過(guò)血腦屏障，但是運(yùn)用曲妥珠單抗（抗HER-2治療）可以延緩腦轉(zhuǎn)移發(fā)生。有一項(xiàng)研究對(duì)1458例臨床Ⅰ~Ⅲ期浸潤(rùn)型乳腺癌患者隨訪分析，數(shù)據(jù)結(jié)果表明：HER-2陰性、HER-2陽(yáng)性未接受赫賽汀輔助治療和HER-2陽(yáng)性接受赫賽汀輔助治療患者，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移事件的中位時(shí)間分別為19.8個(gè)月、10.3個(gè)月和20.3個(gè)月。結(jié)論為赫賽汀輔助治療可顯著延緩腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生，該治療組患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的間隔時(shí)間與HER-2陰性患者基本相同。此外，放療能夠增加曲妥珠單抗在腦脊液中的濃度，在放療的同時(shí)配合曲妥珠單抗治療可以增加腦轉(zhuǎn)移治療的療效。

　　臨床前研究表明，某些藥物可以增加血腦屏障對(duì)曲妥珠單抗的通透性，生理鹽水治療小鼠（57天）、赫賽汀單藥治療小鼠（59天）以及vardenafil單藥治療小鼠（50天）相比，赫賽汀+vardenafil處理小鼠的平均生存時(shí)間顯著較長(zhǎng)（72 天），赫賽汀+ vardenafil組的生存較赫賽汀單藥組延長(zhǎng)了大約20%。而MRI引導(dǎo)聚焦超聲開放血腦屏障靶向曲妥珠單抗給藥也是增加腦脊液中的濃度的一種方法。近年來(lái)也有一些小樣本的臨床研究報(bào)道曲妥珠單抗鞘內(nèi)注射可以用來(lái)治療HER-2陽(yáng)性MBC軟腦膜癌病，值得臨床進(jìn)一步推廣。

　　2、拉帕替尼（lapatinib）

　　拉帕替尼是一個(gè)以Her-1和Her-2為靶點(diǎn)的口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，它可以通過(guò)血腦屏障。在一項(xiàng)最新的多中心研究中，初步分析了104例HER-2（+）乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，既往接受曲妥珠單抗治療和放療失敗后應(yīng)用拉帕替尼治療。其中8例患者達(dá)到部分緩解，顱內(nèi)病灶縮?。贿€有17例患者在治療后顱內(nèi)病灶體積較前有所變化，平均縮小20%。

　　一項(xiàng)發(fā)表在Lancet Oncol關(guān)于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱在既往未經(jīng)治療的HER-2陽(yáng)性腦轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的療效。本研究為單隊(duì)列Ⅱ期開放式、多中心臨床研究，符合入組條件的患者為：①存在腦轉(zhuǎn)移的HER-2-陽(yáng)性乳腺癌患者；②既往沒(méi)有接受過(guò)全腦放射、卡培他濱和拉帕替尼治療。每個(gè)療程為21天，方案為每日口服1250mg拉帕替尼，并且在療程第1天至第14天按2000mg/m2的劑量口服卡培他濱。研究者入組了45例患者，99%的患者可評(píng)價(jià)治療有效性，患者的中位隨訪時(shí)間為21.2個(gè)月。29例患者存在客觀中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療反應(yīng)，所有的患者都為部分反應(yīng)。研究結(jié)果表明，拉帕替尼和卡培他濱對(duì)HER-2陽(yáng)性腦轉(zhuǎn)移乳腺癌患者有效。但是還需要進(jìn)行Ⅲ期臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

　　3、HER-2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移其他靶向藥物研究進(jìn)展

　　阿法替尼的Ⅱ期研究顯示，阿法替尼治療經(jīng)曲妥珠單抗治療失敗后的HER-2+MBC患者具有初步活性，一項(xiàng)比較阿法替尼與阿法替尼聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱治療HER-2過(guò)表達(dá)MBC腦轉(zhuǎn)移患者的Ⅱ期研究正在進(jìn)行中。Neratinib的一項(xiàng)Ⅱ期開放性單臂研究也正在HER-2過(guò)表達(dá)乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者中進(jìn)行。

　　三、結(jié)語(yǔ)

　　腦轉(zhuǎn)移發(fā)生在30%~50%的轉(zhuǎn)移性HER-2陽(yáng)性的乳腺癌患者中。在彌漫性腦轉(zhuǎn)移的患者中，治療基于WBRT，目前可供選擇的系統(tǒng)性治療方案很少。

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