非小細胞肺癌的驅動靶標和治療策略

　　進入21世紀后，隨著肺癌驅動基因研究的逐步深入，肺癌靶向治療已取得較大進展。根據分子標志篩選特定的疾病人群，應用阻斷此標志的化合物來抑制腫瘤生長已成為治療肺癌的新思路。我們處于肺癌靶標檢測和靶向治療如火如荼的時代，通過開發(fā)靶向抑制癌癥特異突變基因的藥物，近年來有明確驅動基因并接受響應靶向治療的轉移性非小細胞肺癌NSCLC的中位生存已達3.5年。目前已知的具有顯著分子特征的標志有表皮生長因子受體EGFR突變、間變性淋巴瘤激酶ALK突變和ROS1突變等。然而發(fā)現(xiàn)新的可利用的驅動基因一直是研究的熱點。本文主要結合2013年美國ASCO年會對NSCLC新興靶標檢測和治療策略治療的進展作一簡單簡介。

　　一、EGFR-TKI一線治療

　　Afatinib為不可逆ErbB家族阻斷劑，可以阻斷EGFRErbB1、HER2ErbB2及ErbB4信號傳導。LUX-Lung3試驗已經明確，EGFR突變陽性晚期非小細胞肺癌NSCLC一線afatinib治療療效優(yōu)于培美曲塞+順鉑DDP。2013ASCO年會報告來自中國的LUX-Lung6的研究結果，該項隨機對照Ⅲ期臨床試驗入組目前最大樣本量EGFR突變陽性肺腺癌患者364例，比較一線afatinib試驗組和吉西他濱+卡鉑GC，對照組的療效。其中試驗組242例，對照組122例。試驗結果表明試驗組主要終點無進展生存PFS顯著延長11.0個月對5.6個月，HR=0.28，P=0.0001，所有亞組分析均為陽性，試驗組客觀有效率ORR，66.9%對23.0%，P=0.0001和疾病控制率DCR，92.6%對76.2%，P=0.0001均有顯著差異?；?3%事件的總生存OS分析顯示，兩組無顯著差異HR=0.95，P=0.7593?；颊邔fatinib治療耐受性良好。這也再一次證明EGFR突變陽性晚期NSCLC進行一線EGFR-TKI療效較優(yōu)。

　　二、EGFR-TKI二線治療

　　目前，厄洛替尼和多西他賽為晚期NSCLC二線標準治療，但由于BR21研究是將二線厄洛替尼與最佳支持治療進行對比，因此日本學者在DELTA研究中直接比較了二線標準治療厄洛替尼和多西他賽治療晚期NSCLC，其中150例入組厄洛替尼組EGFR野生型109例，151例入組多西他賽組EGFR野生型89例。當不考慮EGFR突變時，兩組中位PFS和OS無差別；但對于EGFR野生型患者，厄洛替尼組和多西他賽組PFS分別為1.3個月和2.9個月HR=1.44，P=0.013，兩組OS無差別。該研究正面回答了困擾人們很久的一個問題，即對于EGFR野生型晚期NSCLC，二線多西他賽治療優(yōu)于厄洛替尼。

　　如果說DELTA研究入組時對EGFR基因狀態(tài)未加選擇，那么來自中國的CT0806研究則對該問題進行了明確的說明。該項多中心、隨機對照Ⅱ期研究共入組157例EGFR野生型晚期NSCLC患者，比較了二線吉非替尼81例和培美曲塞76例的療效。培美曲塞組PFS4.8個月對1.6個月，HR=0.51，P<0.0001、ORR14.7%對13.3%，P=0.814和DCR61.3%對32.0%，P<0.001均優(yōu)于吉非替尼，OS數據尚不成熟。該研究更加明確證實，在EGFR野生型晚期NSCLC二線治療中，培美曲塞優(yōu)于吉非替尼。

　　上述兩項研究是對EGFR-TKI二線治療的重新定位，再一次表明對于EGFR突變檢測有重要意義。

　　三、EGFR-TKI療效預測

　　EGFR-TKI的敏感指標及療效預測問題在臨床中本已非常明確，但仍有學者進行探索。意大利PROSE研究探索了蛋白質組學檢測預測EGFR-TKI的療效。研究將患者血漿進行MALDI質譜分析，根據8個質譜峰將患者分為VeriStart GoodVS-G或VeriStrat PoorVS-P組。既往研究證實，VeritStrat治療前分型與EGFR-TKI治療OS有關，而與化療無關。PROSE研究目標人群為既往接受一線含鉑方案化療的晚期NSCLC患者，每組患者1∶1隨機接受化療培美曲塞或多西他賽，129例或厄洛替尼靶向治療134例。其中化療組97例進行EGFR突變檢測，6例突變，而厄洛替尼組93例進行檢測，8例突變。PROSE研究是首項完整的前瞻性標志物分層的研究，證實治療-標志物交互作用。VS-P組患者30%~35%化療預后優(yōu)于厄洛替尼，VS-G組患者65%~70%厄洛替尼與化療生存相似。雖然血漿蛋白質組分型對EGFR野生型或未知的NSCLC二線治療有指導意義，但對患者血液進行復雜的蛋白質譜分析，其臨床應用前景值得懷疑。

　　FAST ACT2研究是一項在一線吉西他濱/鉑類化療間歇期d15~d28加入厄洛替尼治療晚期NSCLC的安慰劑隨機對照多中心Ⅲ期臨床研究。2013年ASCO年會報道了FAST-ACT2研究通過血漿檢測EGFR突變的結果，共224例患者的血漿進行了EGFR突變檢測，檢測方法為cobas EGFR blood test試劑盒，結果顯示血漿檢測和石蠟組織EGFR突變的陽性/陰性預測值分別為93%68/73和86%130/151，總一致性為88%198/224，血漿檢測的敏感性為77%69/90，特異性為96%129/134，血漿EGFR突變陽性患者接受聯(lián)合治療的中位PFS為13.8個月，單獨化療為6.1個月。

　　四、ALK基因重排

　　ALK基因重排在NSCLC中的意義已為人們熟知，發(fā)生率約3%~7%。ALK重排NSCLC患者對克唑替尼crizotinib敏感，ORR為60%，中位PFS為8~10個月，多數患者1~2年內出現(xiàn)耐藥，中樞神經系統(tǒng)復發(fā)多見。耐藥機制有多種，如ALK耐藥突變L1196M及旁路替代等。

　　LDK378是選擇性ALK抑制劑，前期研究證實對crizotinib耐藥的EML4-ALK基因突變如L1196M、G1269S、G1202R和C1156Y有抑制作用。2013ASCO年會報告的多中心Ⅰ期臨床試驗，入組131例ALK重排的惡性腫瘤患者，包括123例NSCLC。59例完成劑量爬坡，確定LDK378的最大毒性劑量為750mg一天一次。在88例可評價的NSCLC患者中，ORR為70%，其中64例crizotinib耐藥患者的亞組分析顯示ORR為73%。LDK378療效持續(xù)時間為7.4個月，78%的療效維持超過6個月。NSCLC患者中位PFS為8.6個月。最常見的副作用為惡心、腹瀉及乏力。研究認為，LDK378對于多種ALK突變陽性的NSCLC有效，包括crizotinib耐藥患者，不論其有無耐藥突變。LDK378相關的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗即將展開。

　　五、ROS1基因重排

　　作為NSCLC的亞群，ROS1受體酪氨酸激酶基因重排對crizotinib敏感，在NSCLC中發(fā)生率約為1.7%。2013ASCO年會研究者對crizotinib治療ROS1重排NSCLC繼續(xù)進行了補充報告。共有33例ROS1陽性NSCLC患者入組，31例接受crizotinib治療，在25例療效可評價患者中，ORR為56%，8周和16周DCR為76%和60%。中位PFS尚未達到，因為60%的患者仍在隨訪中，6個月PFS率為71%。主要毒副作用是視覺障礙、惡心及腹瀉。雖然該研究仍在繼續(xù)，但足以說明crizotinib治療ROS1陽性NSCLC有效。

　　六、BRAF V600E突變型

　　BRAF V600E突變陽性NSCLC約占NSCLC的1.6%，尤見于腺癌。既往研究表明，V600E突變陽性者預后較差。BRAF激酶抑制劑dabrafenib成功的案例最初見于黑色素瘤的治療。2013ASCO大會報告了Ⅱ期臨床試驗BRF113928的中期分析結果。該試驗為單臂研究，入組25例Ⅳ期一線化療進展的NSCLC，BRAF V600E突變陽性，其中12例仍在服藥，13例已停藥。最初入組的20例患者經療效確認后ORR為40%，DCR為60%，中位療效持續(xù)時間為84天。最常見的副作用包括關節(jié)痛、背痛、頭痛、乏力、發(fā)熱等。該研究首次證實BRAF抑制劑dabrafenib對于BRAF V600E突變型NSCLC有效。這直接導致研究擴大樣本量并將該藥推向一線治療。該研究顯然引起了人們極大的興趣。

　　七、血管抑制劑

　　Nintedanib為口服血管緊抑制劑，靶向抑制VEGFR1-3、FGFR1-3、PDGFR&alPHa;/β及RET。2013ASCO年會報告的一項Ⅲ期隨機對照雙盲研究LUME-lung 1入組1313例晚期NSCLC患者，隨機接受nintedanib或安慰劑聯(lián)合多西他賽二線治療。結果顯示，試驗組和對照組中位PFS分別為3.4個月對2.7個月P=0.0019，

　　OS分別為10.1個月對9.1個月P=0.270。亞組分析發(fā)現(xiàn)，對于腺癌患者，試驗組和對照組中位PFS分別為4.0個月和2.8個月P=0.0193；OS分別為12.6個月和10.3個月P=0.0359。對于鱗癌患者，試驗組和對照組中位PFS分別為2.9個月和2.6個月P=0.02；OS分別為8.6個月和8.7個月P=0.8907。該研究最終證實多西他賽聯(lián)合nintedanib可顯著延長患者PFS，并且可顯著延長腺癌患者OS。該結果對于肺癌抗血管生成藥物來說值得進一步探索。

　　與LUME-lung 1研究設計相似，多中心隨機雙盲Ⅱ期臨床研究LUME-lung 2對比了nintedanib或安慰劑+培美曲塞二線治療非鱗癌NSCLC的療效。但結果似乎并沒有那么鼓舞。該研究中期分析發(fā)現(xiàn)無效結果后，被提前終止。然而試驗組353例和對照組360例PFS分別為4.4個月和3.6個月P=0.04，DCR為61%和53%P=0.039。兩組OS和有效率RR無顯著差異。

　　八、熱休克蛋白Hsp90抑制劑

　　Ganetespib是新的二代熱休克蛋白Hsp90抑制劑，單藥治療ALK+及BRAF突變NSCLC有效。單藥或與多西他賽聯(lián)合應用耐受性良好。與其他二代Hsp90抑制劑相比，ganetespib視覺損害較小。2013ASCO年會報道的一項Ⅲ期隨機對照臨床試驗GALAXY-1，比較了ganetespib或安慰劑聯(lián)合多西他賽二線治療晚期NSCLC的療效。結果顯示，ganetespib組和對照組ORR為19%和13%；中位PFS為4.5個月和3.2個月P=0.038。研究根據患者確診疾病晚期的時間分為大于和小于等于6個月兩組。重新分析后發(fā)現(xiàn)，確診時間>6個月的患者試驗組ORR20%對15%、PFS5.4個月對3.4個月，P=0.0041及OS10.7個月對6.4個月，P=0.0093顯著優(yōu)于對照組。該研究尚未發(fā)現(xiàn)明確的標志物，結果尚待進一步證實。

　　九、NTRK1基因融合

　　美國科羅拉多大學腫瘤中心德貝勒Doebele教授為中心的研究團隊發(fā)現(xiàn)，NTRK1基因融合可能是肺癌新的治療靶標。該研究團隊利用第二代測序技術NGS檢測了36例EGFR、KRAS、ALK和ROS1“全陰性”的肺腺癌腫瘤組織，并應用熒光原位雜交FISH技術在另一組61例“全陰性”的樣本中進行了篩選。對表達新的NTRK1基因融合的細胞進行了轉化和藥理學抑制分析。結果表明，在2例腫瘤樣本中鑒定出含有由NTRK1編碼的TrkA激酶結構域的基因融合，包括MPRIP-NTRK1M21；N14和CD74-NTRK1C8；N12融合。實時聚合酶鏈式反應RT-PCR驗證了mRNA的表達和融合部分的確認，F(xiàn)ISH分析檢測到NTRK1基因相關的斷裂5’/3’信號。第3例樣本由FISH分析確認。將MPRIP-和CD74-NTRK1克隆并表達于NIH3T3和Ba/F3細胞顯示，TrkA激酶結構域激活和轉化。利用候選泛Trk抑制劑ARRY-772、-523、-470、CEP-701以及克唑替尼crizotinib處理表達NTRK1基因融合的細胞，降低了融合蛋白的磷酸化，并抑制了細胞的增殖。用克唑替尼治療含有MPRIP-NTRK1基因融合的患者可導致稍短暫的腫瘤縮小。該研究用NGS或FISH確定了肺腺癌的一種新的基因融合，即NTRK1融合，進一步關于NTRK1融合在肺癌中的發(fā)生頻率和特征的研究正在進行中。

來源：藥品資訊網信息中心

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