乳腺癌內(nèi)科治療研究新進(jìn)展

　　一、針對HER2陽性乳腺癌的靶向治療

　　一新輔助靶向治療

　　大量研究證實，通過新輔助治療獲得pCR的患者較未獲得pCR者預(yù)后更好。美國食品藥品監(jiān)督局FDA的薈萃分析也顯示，pCR與長期生存的相關(guān)性在侵襲性較強的乳腺癌亞型如HER2陽性乳腺癌中表現(xiàn)更顯著。近年來，已有研究證明，在HER2陽性乳腺癌的新輔助化療傳統(tǒng)方案中增加曲妥珠單抗可以大幅度提高pCR率將近1倍，并且明顯改善預(yù)后。

　　1.CALGB40601研究

　　該研究擬證明Ⅱ、Ⅲ期可手術(shù)HER2陽性乳腺癌可以從兩種抗HER2靶向藥物聯(lián)合化療的新輔助治療中獲得更多益處。CALGB40601研究是一項Ⅲ期臨床研究，共入組296例患者，被隨機分為3組：TH組118例，紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗；THL組116例，紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗及拉帕替尼；TL組62例，紫杉醇聯(lián)合拉帕替尼。術(shù)后，推薦所有患者采用密集AC阿霉素+環(huán)磷酰胺方案化療，并完成曲妥珠單抗輔助治療至1年。CALGB40601研究是按預(yù)期THL組較TH組pCR提高20%來設(shè)計的樣本量。

　　隨著研究進(jìn)行，GeparQuinto等研究報道，含拉帕替尼的新輔助治療未能提高療效且毒副反應(yīng)發(fā)生率較高。隨即本研究TL組提前終止，研究終點目標(biāo)集中在TH及THL兩組評價。研究結(jié)果顯示乳腺原發(fā)腫瘤的pCR率分別是：THL為56%，TH為46%，TL為37%。激素受體陰性亞型患者pCR率在THL組更高THL為77%，TH為55%，TL為37%；在激素受體陽性患者中，各亞組pCR相似THL為42%，TH為39%，TL為31%。研究在TH基礎(chǔ)上增加L治療，雖然在數(shù)值上獲得了較高的pCR，但兩組差別并未達(dá)到研究設(shè)計的統(tǒng)計學(xué)意義，抗HER2的雙靶向藥物新輔助治療未能像NeoALLTTO和NeoSPHERE研究一樣取得陽性結(jié)果。并且接受拉帕替尼治療的患者Ⅲ度毒性反應(yīng)發(fā)生率明顯較未行拉帕替尼治療者高。該研究還發(fā)現(xiàn)激素受體陰性患者的pCR比受體陽性患者高。

　　2.ACOSOG Z1041Alliance研究

　　Z1041研究比較了HER2陽性可手術(shù)乳腺癌FEC序貫紫杉醇+曲妥珠單抗方案FEC→P+T和紫杉醇+曲妥珠單抗序貫FEC+曲妥珠單抗P+T→FEC+T方案的新輔助治療療效。Z1041研究旨在將傳統(tǒng)的FEC→P+T方案中曲妥珠單抗的治療提前，以期提高HER2陽性乳腺癌患者的pCR，并探討曲妥珠單抗與蒽環(huán)類藥物合用的安全性。

　　該研究共入組280例患者，紫杉醇及曲妥珠單抗給藥方式均采用每周給藥。研究結(jié)果顯示主要終點——乳腺原發(fā)灶pCR兩組無顯著差異55.1%和54.2%，P=0.72；次要終點——乳腺原發(fā)灶及腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶pCR兩組也無顯著差異50.7%和48.6%，P=0.88。副反應(yīng)——中性粒細(xì)胞減少、乏力及外周神經(jīng)毒性的發(fā)生率，兩組均無顯著差異。Z1041結(jié)論指出，在傳統(tǒng)的含蒽環(huán)和紫杉類方案基礎(chǔ)上增加曲妥珠單抗的新輔助治療，可以獲得較高的pCR。曲妥珠單抗給藥的時機對乳腺及腋窩淋巴結(jié)病灶的pCR無顯著影響，同步給予蒽環(huán)類和曲妥珠單抗不能改善pCR。兩組心臟事件均在可接受范圍內(nèi)且無明顯差異。

　　3.NOAH研究?

　　NOAH研究繼2010年報告了其中位隨訪3.2年的生存結(jié)果后，在2013年的ASCO會議上又報告了其5.4年的生存隨訪結(jié)果。NOAH研究是最早證實在化療基礎(chǔ)上增加曲妥珠單抗的新輔助治療可以顯著提高HER2陽性乳腺癌pCR率并且能明顯改善獲pCR患者預(yù)后的國際多中心隨機Ⅲ期臨床研究。NOAH研究入組HER2陽性的局部晚期或炎性乳腺癌患者，按1∶1隨機分入兩組：CT+H組，新輔助化療聯(lián)合曲妥珠單抗組，術(shù)后序貫曲妥珠單抗；CT組，單純新輔助化療組。研究另設(shè)具有可比性的HER2陰性使用相同新輔助化療方案的99例患者作為平衡對照。

　　隨診5.4年的結(jié)果顯示：HER2陽性乳腺癌患者，5年EFS率CT+H組和CT組分別為57.5%和43.3%P=0.016，HR=0.64，含曲妥珠單抗的新輔助治療較不含者減低5年復(fù)發(fā)風(fēng)險36%；5年OS率兩組分別為73.5%和62.9%HR=0.66，P=0.055含曲妥珠單抗組的生存優(yōu)勢明顯，但尚未達(dá)統(tǒng)計學(xué)意義。交互作用分析顯示在pCR患者中，用曲妥珠單抗者較未用者降低復(fù)發(fā)風(fēng)險71%；在曲妥珠單抗組，獲pCR的患者較未獲pCR者降低復(fù)發(fā)風(fēng)險83%。兩組心臟毒性均較小。

　　NOAH研究確定初次分析時曲妥珠單抗聯(lián)合化療的顯著無事件生存EFS獲益，增加曲妥珠單抗顯示了可改善OS的強烈趨勢；提示治療方案和pCR有顯著的交互作用P=0.037；曲妥珠單抗的EFS獲益與pCR顯著相關(guān)，甚至限定于pCR的患者；經(jīng)曲妥珠單抗治療且pCR的患者可獲得EFS的顯著獲益；而未經(jīng)曲妥珠單抗治療的患者，pCR和EFS的關(guān)聯(lián)較小且無統(tǒng)計學(xué)意義。在HER2+乳腺癌的靶向新輔助治療中，增加曲妥珠單抗可以帶來巨大的pCR獲益和長期生存獲益。總的來說，NOAH研究的結(jié)果支持pCR作為首要研究終點的可行性，認(rèn)為pCR在HER2靶向藥物新輔助治療未來的臨床研究中可以早期提示生存獲益。

　　二輔助靶向治療

　　2012年有兩項曲妥珠單抗輔助治療臨床研究公布了8年隨訪數(shù)據(jù)，結(jié)果均顯示靶向治療有長期獲益。其中NSABP B-31和NCCTG N9831研究的聯(lián)合分析結(jié)果在2012年SABCS會議上報道。中位隨訪8.4年的數(shù)據(jù)顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合化療AC-T+H顯示減低患者復(fù)發(fā)風(fēng)險達(dá)40%，減低死亡風(fēng)險達(dá)37%，在所有亞組患者中，聯(lián)合組均顯示了無病生存和總生存的相似獲益。

　　2012年ESMO年會報道了HERA研究中位隨訪8年的數(shù)據(jù)，這是目前為止唯一一項研究曲妥珠單抗治療1年以上的能否進(jìn)一步提高OS率的全球多中心、隨機Ⅲ期臨床研究。結(jié)果顯示，2年和1年曲妥珠單抗治療者的DFS及OS相似；且長期隨訪顯示，1年曲妥珠單抗治療組患者較觀察組患者降低復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險24%，提示，曲妥珠單抗越早應(yīng)用，越多獲益。本次ESMO年會報道的另一項法國的Ⅲ期PHARE研究，共入組3384例患者，中位隨訪42.5個月。結(jié)果顯示，與曲妥珠單抗輔助治療6個月組相比，輔助治療12個月降低復(fù)發(fā)風(fēng)險28%。該研究預(yù)設(shè)非劣效界值為1.15，雖然95%可信區(qū)間下限值與預(yù)設(shè)值交叉，但危險比和可信度區(qū)間明顯傾向于12個月的療程并未達(dá)到非劣性結(jié)果。該結(jié)果表明1年曲妥珠單抗輔助治療仍是HER2陽性早期乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

　　三晚期乳腺癌的靶向治療

　　在晚期乳腺癌研究中，2012年ASCO年會公布了COMPLETE研究中期分析結(jié)果。在意向治療ITTHER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌人群中，紫杉類聯(lián)合拉帕替尼組或紫杉類聯(lián)合聯(lián)合曲妥珠單抗組的中位無進(jìn)展生存期PFS分別為8.8個月和11.4個月P=0.003。在安全性方面，與拉帕替尼治療相關(guān)的不良反應(yīng)多于曲妥珠單抗組。2012年另一項CERBEL研究“頭對頭”比較了卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼或曲妥珠單抗治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效和安全性。結(jié)果同樣表明，曲妥珠單抗組具有優(yōu)勢，中位PFS有顯著差異6.6個月對比8.0個月，P=0.021，且拉帕替尼組患者腹瀉、惡心嘔吐及皮疹等發(fā)生率較高。

　　2012年5月，美國FDA基于Ⅲ期臨床研究CLEOPATRA結(jié)果，批準(zhǔn)帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽用于既往未使用過抗HER2治療或化療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，2012年美國NCCN指南也以Ⅰ類證據(jù)推薦其作為HER2陽性乳腺癌治療的一線藥物。

　　近年來，T-DM1曲妥珠單抗-微管蛋白抑制劑DM1嵌合藥物備受矚目。2012年ASCO年會首次報道了T-DM1用于曾接受過曲妥珠單抗和紫杉類治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的EMILIA研究結(jié)果，隨后2012年SABCS補充了OS數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，T-DM1組較卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼組XL的PFS顯著延長9.6個月和6.4個月P<0.0001，除年齡≥65歲組以外，各亞組PFS獲益一致；兩組中位OS分別為30.9個月和25.1個月P<0.001。研究中T-DM1組患者的耐受性良好。T-DM1用于HER2陽性乳腺癌的二線治療的適應(yīng)證有望在2013年獲FDA通過，國內(nèi)相關(guān)研究也將開始。

　　二、內(nèi)分泌治療進(jìn)展

　　ATLAS研究始于1996年。該研究入組了36個國家近7000例HR陽性者54%為腋窩淋巴結(jié)陰性者，在患者完成5年TAM治療后再隨機延長至10年TAM治療或停止用藥。2012年SABCS報告了15年的隨訪結(jié)果顯示，更長時間TAM治療給患者帶來的益處多是在診斷后的第2個10年。隨訪15年時，TAM治療10年組和5年組復(fù)發(fā)風(fēng)險分別是21.4%和25.1%，死亡風(fēng)險分別是12.2%和15.0%。長時間TAM治療的依從性較理想，達(dá)到91.6%。

　　ATLAS研究中TAM長期治療的主要問題是子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率的提高，10年組和5年組子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率分別是3.1%和1.6%，死亡率分別是0.40%和0.25%。由于TAM長期應(yīng)用的不良反應(yīng)，我們更希望了解哪些患者能從10年TAM中獲益，從而避免不必要的延長治療。此外，10年TAM與5年TAM后序貫5年芳香化酶抑制劑AI治療孰優(yōu)孰劣仍待進(jìn)一步論證。但無論如何，ATLAS研究用15年的時間證實了10年TAM的作用，現(xiàn)在對于臨床上有高危復(fù)發(fā)因素的年輕患者有證據(jù)支持可延長TAM的使用時間。

　　2012年SABCS大會上公布了意大利CONFIRM研究的最終結(jié)果。作為比較氟維司群不同劑量500mg對比250mg治療晚期乳腺癌的Ⅲ期研究，CONFIRM入組了736例患者。結(jié)果顯示，與250mg組相比，500mg治療組的中位無復(fù)發(fā)生存期由5.5個月延至6.5個月HR=0.80，P=0.006。此次OS分析顯示，患者在沒有增加不良反應(yīng)的情況下，高劑量500mg氟維司群與標(biāo)準(zhǔn)劑量250mg相比，中位OS顯著延長了4.1個月26.4個月比22.3個月，死亡風(fēng)險下降了19%。自2011年氟維司群500mg給藥方法被美國FDA批準(zhǔn)治療內(nèi)分泌治療進(jìn)展的晚期乳腺癌以來，CONFIRM研究為這一給藥方法提供了更有利的數(shù)據(jù)支持。

　　在新藥探索性研究方面，近期公布的一項Ⅱ期臨床研究結(jié)果為晚期乳腺癌一線內(nèi)分泌治療帶來了新期待。研究數(shù)據(jù)顯示，在來曲唑一線內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上加入新型CDK4/6抑制劑PD0332991可顯著延長ER陽性及HER2陰性晚期乳腺癌患者的PFS26.1個月對比7.5個月，P<0.001，使疾病進(jìn)展風(fēng)險降低63%，但3級以上血液學(xué)毒性反應(yīng)發(fā)生率顯著增加，相關(guān)Ⅲ期臨床研究將在2013年啟動。

　　2012年ASCO年會公布的國際、隨機、雙盲Ⅲ期BOLERO-2研究結(jié)果，首次在大型臨床研究中為內(nèi)分泌治療聯(lián)合依維莫司用于內(nèi)分泌治療失敗HR陽性晚期乳腺癌提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。BOLERO-2研究納入724例曾行來曲唑或阿那曲唑治療后的絕經(jīng)后ER陽性晚期乳腺癌患者，隨機將其按2∶1的比例分為依西美坦聯(lián)合依維莫司組或依西美坦聯(lián)合安慰劑組。結(jié)果顯示，依希美坦聯(lián)合依維莫司組的PFS較對照組明顯延長11.0個月和4.1個月，P<0.0001；疾病進(jìn)展風(fēng)險降低64%；客觀緩解率ORR，12.6%和1.7%和臨床獲益率也顯著提高CBR，51.3%和26.4%。亞組分析顯示，聯(lián)合依維莫司組幾乎在所有亞組人群中均顯示有PFS優(yōu)勢，尤其在≥65歲的老年患者，PFS延長近1倍8.48個月對4.14個月，P<0.05?；贐OLERO-2研究結(jié)果，美國食品與藥物管理局FDA和歐洲藥品管理局EMEA于2012年7月同期批準(zhǔn)依維莫司聯(lián)合依西美坦用于治療內(nèi)分泌治療失敗的HR陽性絕經(jīng)后晚期乳腺癌。此外，依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療得到了2012年新版NCCN臨床實踐指南的推薦。

　　隨后在2012年SABCS年會公布了BOLERO-2研究的更新數(shù)據(jù)。針對PFS的亞組分析顯示，無論患者有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移6.83個月對比2.76個月、無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移9.86個月對比4.21個月或有骨轉(zhuǎn)移12.88個月對比5.29個月，依維莫司聯(lián)合依西美坦治療均較依西美坦單藥治療顯著延長PFS。此外，依維莫司聯(lián)合依西美坦治療明顯延長了輔助內(nèi)分泌治療期間疾病進(jìn)展患者的PFS11.5個月對比4.07個月，使疾病進(jìn)展風(fēng)險降低達(dá)61%。該研究提示依維莫司聯(lián)合依西美坦方案可作為進(jìn)展期乳腺癌的一線內(nèi)分泌治療選擇。

　　BOLERO-3研究是一項Ⅲ期、隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心臨床研究，每周曲妥珠單抗+長春瑞濱聯(lián)合或不聯(lián)合依維莫司治療曲妥珠單抗耐藥的晚期乳腺癌。結(jié)果顯示：依維莫司聯(lián)合曲妥珠單抗+化療組較不含依維莫司組降低腫瘤進(jìn)展風(fēng)險22%PFS∶HR=0.78，P=0.0067，OS結(jié)果因隨診時間較短，尚未顯示統(tǒng)計學(xué)意義，但兩組OS曲線表現(xiàn)了明顯的分離趨勢。關(guān)于這個研究的結(jié)果，研究者認(rèn)為，首先，依維莫司聯(lián)合每周給藥的曲妥珠單抗+長春瑞濱方案經(jīng)BOLERO-3研究證實是合理的治療選擇，可以在臨床上推薦；但對于總生存OS結(jié)果尚不能說該研究能為患者帶來總生存獲益；對于激素受體陽性或未經(jīng)曲妥珠單抗治療的患者，含依維莫司的方案并不能顯著獲益，因此這類人群在選擇含依維莫司方案治療時，尚需慎重。

　　總之，近1年來，乳腺癌的內(nèi)科治療研究，特別是在抗HER2治療、逆轉(zhuǎn)耐藥研究、新的分子靶向藥物的開發(fā)與臨床試驗等諸多方面取得了很多進(jìn)展，從而乳腺癌患者的治療有了更多選擇。

來源：藥品資訊網(wǎng)信息中心

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