中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診斷與治療指南

　　彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是成人淋巴瘤中最常見的一種類型，并且是一組在臨床表現(xiàn)和預(yù)后等多方面具有很大異質(zhì)性的惡性腫瘤。其發(fā)病率占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的31％～34％，在亞洲國家一般大于40％。

　　我國2011 年一項(xiàng)由24 個中心聯(lián)合進(jìn)行、共收集10 002 例病例樣本的分析報(bào)告指出，在中國DLBCL占所有NHL的45.8%，占所有淋巴瘤的40.1%。

　　作為一種侵襲性NHL，DLBCL的自然病程相對較短，但一定比例的患者可以在接受恰當(dāng)治療后得到治愈。既往，DLBCL的治療以化療為主，患者在接受包含蒽環(huán)類藥物的聯(lián)合化療后，約1/3 患者生存期在5 年以上。

　　利妥昔單抗聯(lián)合化學(xué)治療方案的出現(xiàn)進(jìn)一步將DLBCL患者的長期生存率明顯提高。而PET-CT引入疾病評估體系后，能更精確地指導(dǎo)臨床的治療和判斷疾病的預(yù)后?，F(xiàn)參照《ESMO彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診斷、治療和隨訪的臨床推薦》以及《NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南非霍奇金淋巴瘤分冊》，并結(jié)合中國的實(shí)際情況，我們制訂了本指南。

　　一、定義

　　DLBCL 是腫瘤性大B淋巴細(xì)胞呈彌漫性生長，腫瘤細(xì)胞的核與正常組織細(xì)胞的核大小相近或大于組織細(xì)胞的核，通常大于正常淋巴細(xì)胞的2 倍。

　　在WHO 的2008 年分類中，根據(jù)組織形態(tài)學(xué)改變將DLBCL分為中心母細(xì)胞型、免疫母細(xì)胞型以及間變型，特殊的少見亞型如縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤、血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤和富于T細(xì)胞/組織細(xì)胞型等。

　　二、診斷、分期及預(yù)后

　　1.診斷：

　　DLBCL依靠活檢組織病理學(xué)和免疫組化分析明確診斷。需要針對CD20、CD3、CD5、CD10、BCL-2、BCL-6、GCET1、FOXP1、IRF4/MUM1、Ki-67 及CD21 進(jìn)行檢測。某些病例可選做cyclin D1、κ/λ、CD138、EBV、ALK、HTLV1等。

　　疑有病變的淋巴結(jié)應(yīng)盡量完整切除行病理檢查，細(xì)針穿刺或粗針穿刺活檢一般不適用于初發(fā)淋巴瘤的診斷。

　　在特定情況下，無法對可疑淋巴結(jié)進(jìn)行切除活檢時，細(xì)針或粗針穿刺活檢聯(lián)合其他輔助技術(shù)［免疫組化，流式細(xì)胞術(shù)，PCR技術(shù)擴(kuò)增克隆性免疫球蛋白輕、重鏈基因（IgL、IgH）和T 細(xì)胞受體（TCR）基因重排，針對t（14;18）、t（8;14）、t（3;v）FISH 檢測等］可以對淋巴瘤進(jìn)行診斷（參照2012 版NCCN指南的建議）。

　　如果所取的組織其檢查結(jié)果無法幫助臨床醫(yī)師對疾病作出診斷，應(yīng)該再次進(jìn)行活檢。DLBCL是一種多基因作用所致的腫瘤，顯示基因?qū)W的異質(zhì)性。

　　隨著DNA 微陣列（DNA microarray）技術(shù)的出現(xiàn)，依據(jù)基因表達(dá)模式的不同，將DLBCL分為生發(fā)中心B細(xì)胞樣淋巴瘤（germinal center B-cell-like lymPHoma）、活化B 細(xì)胞樣淋巴瘤（activated B-cell-like lymPHoma）和第三型DLBCL（Type 3 DLBCL）。

　　通過檢測生發(fā)中心B細(xì)胞標(biāo)志（CD10、BCL-6、GCET1）和非生發(fā)中心的B 細(xì)胞標(biāo)志（FOXP1、MUM1）可將DLBCL分為GCB 亞型和nonGCB 亞型，盡管這種應(yīng)用免疫組化進(jìn)行病理分型對臨床預(yù)后的指導(dǎo)意義仍有爭議，但仍建議保留此病理分型以進(jìn)一步積累數(shù)據(jù)。

　　2.分期及預(yù)后：

　　目前分期采用Ann Arbor/Cotswords 分期系統(tǒng)對DLBCL患者進(jìn)行分期。通過全面的分期檢查，可以準(zhǔn)確地了解腫瘤的病變侵犯范圍及患者的機(jī)體狀況。但是其對患者預(yù)后判斷的臨床價值不及國際預(yù)后指數(shù)（IPI），因此在制定最佳治療方案時并不建議作為主要參考因素。

　　IPI 是目前公認(rèn)的DLBCL預(yù)后判斷指標(biāo)，預(yù)后不良因素包括：年齡＞60 歲、病變?yōu)棰?Ⅳ期、LDH＞正常值上限、ECOG體能狀態(tài)評分≥2 及結(jié)外侵犯部位≥2 處。低危組（0~1分）、低中危組（2 分）、高中危組（3 分）、高危組（4~5分）患者5年總體生存率分別為70%~80%、50%~60%、40%~50%和20%~30%。

　　年齡調(diào)整的IPI（aaIPI）以病變?yōu)棰?Ⅳ期、LDH＞正常值上限、體能狀態(tài)ECOG評分≥2 作為評分標(biāo)準(zhǔn)，適用于年齡＜60歲的患者。

　　三、治療

　　1.治療前評估：

　　治療前必須進(jìn)行以下檢查項(xiàng)目（1）病史包括B癥狀。（2）體格檢查：包括一般狀況、全身皮膚、淺表淋巴結(jié)（特別是韋氏環(huán)）、肝脾和腹部腫塊。（3）體能狀態(tài)。（4）實(shí)驗(yàn)室檢查：血、尿、便常規(guī)，肝、腎功能，心電圖（EKG），LDH，β2-微球蛋白（β2-MG）。

　　（5）除常規(guī)檢查外，DLBCL 患者治療前都應(yīng)該接受骨髓穿刺和活檢，以明確是否存在骨髓受侵犯。骨髓活檢樣本至少應(yīng)在1.0 cm以上。

　?。?）檢測HBV表面抗原/抗體和核心抗原/抗體、HBV DNA拷貝數(shù)以及HIV，對丙型肝炎指標(biāo)的檢測只要求在高危個體中進(jìn)行。

　　（7）影像學(xué)檢查：①所有患者應(yīng)行頸部、胸部、腹部、盆腔CT 檢查；②PET-CT已經(jīng)在國際上廣泛地應(yīng)用于淋巴瘤患者的精確診斷和療效評價，建議進(jìn)行；③心臟超聲影像；④胃腸道受侵時行胃腸內(nèi)鏡檢查；⑤中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）受侵時行腰椎穿刺以及磁共振成像（MRI）檢查。

　　2.一線治療方案選擇：

　　在利妥昔單抗問世之前，傳統(tǒng)的以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的CHOP（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松）方案是DLBCL的一線治療，隨著利妥昔單抗的應(yīng)用，DLBCL患者的長期存活率得到明顯改善，這使得DLBCL成為有可能實(shí)現(xiàn)長期無病生存的一種惡性腫瘤。目前推薦的一線治療選擇：

　?。?）年輕（年齡≤60 歲）低危（aaIPI 0~1 分）患者：標(biāo)準(zhǔn)治療為6~8 個療程的R-CHOP21。MInT 研究亞組分析結(jié)果提示，aaIPI 為1 分的患者對標(biāo)準(zhǔn)治療的應(yīng)答水平總體上低于aaIPI 為0 分的患者，因此有必要進(jìn)一步進(jìn)行治療分層。

　　aaIPI為0 分的患者可考慮6 個療程R-CHOP21 方案；而aaIPI 為1分的患者則考慮8 個療程R-CHOP21方案，若患者同時伴有巨大腫塊（≥7.5 cm）可在8 個療程R-CHOP21方案的基礎(chǔ)上加入受累野放療（RT），或直接采用高強(qiáng)度R-ACVBP方案。

　　（2）年輕高危（aaIPI≥2 分）患者：目前尚無標(biāo)準(zhǔn)方案，推薦在R-CHOP 的基礎(chǔ)上增加藥物或給藥密度以提高療效。對于經(jīng)治療后達(dá)到完全緩解（CR）的高?；颊?，也推薦進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植（AHSCT）作為鞏固治療。

　?。?）老年（年齡>60 歲）患者：考慮8R-6CHOP21 治療。對于其中的超高齡（年齡>80 歲）患者，若無心功能不全，則推薦6 個療程的R-miniCHOP21方案；若存在心功能不全，則應(yīng)慎用阿霉素。如為睪丸DLBCL，在接受化療之后建議行對側(cè)睪丸放療。

　　3.CNS預(yù)防治療：

　　中高危和高?；颊?，特別是對于1 個以上部位結(jié)外累及或LDH 升高的患者，有CNS 復(fù)發(fā)的風(fēng)險。CNS預(yù)防治療對于這些患者是必需的。睪丸和乳腺淋巴瘤患者應(yīng)接受CNS預(yù)防治療。

　　4.復(fù)發(fā)、難治患者的治療選擇：

　　可選擇其他與CHOP無交叉耐藥的藥物即二線方案化療±利妥昔單抗或個體化方案。如患者具備移植條件且達(dá)CR或部分緩解（PR）則于化療后行造血干細(xì)胞移植（HSCT）±局部RT（30～40 Gy），或進(jìn)入臨床試驗(yàn)；如患者不具備移植條件或治療之后疾病狀態(tài)仍為穩(wěn)定或進(jìn)展則進(jìn)入臨床試驗(yàn)或行最佳支持治療。

　　5.并發(fā)癥治療：

　　（1）CNS侵犯的防治：存在鼻旁竇、睪丸和骨髓受累，或是LDH升高且有兩個或以上結(jié)外位點(diǎn)受累的患者可能存在較高的淋巴瘤CNS侵犯風(fēng)險，可考慮4~8 次鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤（MTX）±阿糖胞苷（Ara-C）或3.0~3.5 g/m2MTX靜脈滴注作為預(yù)防；若患者同時存在CNS 實(shí)質(zhì)受累則應(yīng)考慮將全身性MTX加入治療方案；若患者同時存在軟腦膜受累則考慮4~8次鞘內(nèi)注射MTX±Ara-C±3.0~3.5 g/m2MTX靜脈滴注。

　?。?）心臟不良反應(yīng)的防治：主要是控制蒽環(huán)類藥物累積總量，對于老年患者尤為重要。阿霉素在450~550 mg/m2，表柔比星低于900 mg/m2，吡柔比星低于900 mg/m2，米托蒽醌低于140 mg/m2。

　　（3）HBV 再激活：我國DLBCL 患者的HBV 攜帶率較高，使用化療藥物或利妥昔單抗均可能引起HBV的再激活，導(dǎo)致暴發(fā)性肝炎等嚴(yán)重后果。根據(jù)美國肝病學(xué)會（AASLD）、歐洲肝臟研究學(xué)會（EASL）以及亞太肝臟研究學(xué)會（APASL）關(guān)于HBV再激活的管理建議，所有計(jì)劃接受化療或利妥昔單抗治療的患者應(yīng)先檢查乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg），若為陽性則必須在腫瘤開始治療之前檢測病毒載量并啟動合適的抗病毒治療。

　　如果HBV DNA ≤ 2000IU/ml 或化療療程1 年以下者可選用拉米夫定或替比夫定進(jìn)行抗病毒治療。反之，則首選恩替卡韋或替諾福韋進(jìn)行抗病毒治療。在化療和（或）利妥昔單抗治療期間，應(yīng)密切監(jiān)測HBV各項(xiàng)指標(biāo)的變化。

　　在完成腫瘤治療后的至少半年內(nèi)仍有必要保持抗病毒治療，有條件的患者應(yīng)持續(xù)抗病毒治療至達(dá)到肝病治療終點(diǎn)［乙型肝炎病毒e 抗原（HBeAg）陽性患者出現(xiàn)HBeAg 血清轉(zhuǎn)換，HBV DNA持續(xù)處于不可檢測水平，以及HBeAg陰性患者的HBsAg消失］。

　　四、隨訪

　　1.時間：完成治療后第1 年每3 個月1 次；第2 年每6 個月1 次，3 年以上每年1 次。

　　2.內(nèi)容：血常規(guī)、肝腎功能、LDH、β2-MG、EKG、腹部（肝臟、胰臟、腹膜后）B超、X線胸片（正側(cè)位）或CT，以及其他必要檢查。療效標(biāo)準(zhǔn)療效評估建議在治療完成后8 周進(jìn)行，具體標(biāo)準(zhǔn)見表1、2。

　　國際臨床研究提示基于PET/CT 的中期療效評估存在一定的預(yù)后價值，可考慮在完成2~4 個療程的治療后進(jìn)行。評估結(jié)果為CR的患者應(yīng)繼續(xù)完成既定治療方案，評估結(jié)果為PR而腫瘤體積縮小程度較高的患者也可考慮繼續(xù)完成既定治療方案或加入針對局灶腫塊的RT，評估結(jié)果為PR但腫瘤體積縮小程度不理想的患者可考慮直接轉(zhuǎn)入二線治療，而評估結(jié)果為疾病穩(wěn)定或進(jìn)展的患者則應(yīng)立即轉(zhuǎn)入二線治療。

　　1. 一線治療方案：R-CHOP21：利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松【1 類】；R-劑量調(diào)整EPOCH：利妥昔單抗+依托泊苷+潑尼松+長春新堿+環(huán)磷酰胺+阿霉素【2B類】；R-miniCHOP21：利妥昔單抗+減劑量的CHOP21（劑量降為標(biāo)準(zhǔn)劑量的二分之一至三分之一）。

　　2.對左心功能不全患者的一線治療方案：R-CEOP：利妥昔單抗+ 環(huán)磷酰胺+ 依托泊苷+ 長春新堿+ 潑尼松；R-CDOP：利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+脂質(zhì)體阿霉素+長春新堿+潑尼松。

　　3.一線鞏固治療：治療后達(dá)到CR的高?；颊呖梢钥紤]進(jìn)行大劑量化療+自體造血干細(xì)胞移植。

　　4. 二線治療方案（考慮大劑量化療+自體造血干細(xì)胞移植）：DHAP（地塞米松+順鉑+阿糖胞苷）±利妥昔單抗；ESHAP（依托泊苷、甲潑尼龍、順鉑、阿糖胞苷）±利妥昔單抗；GDP（吉西他濱+地塞米松+順鉑）±利妥昔單抗；GemOX（吉西他濱+奧沙利鉑）±利妥昔單抗；ICE（異環(huán)磷酰胺+卡鉑+依托泊苷）±利妥昔單抗；MINE（美司鈉/異環(huán)磷酰胺、米托蒽醌和依托泊苷）±利妥昔單抗；劑量調(diào)整EPOCH（依托泊苷+潑尼松+長春新堿+環(huán)磷酰胺+阿霉素）±利妥昔單抗。

　　5. 二線治療方案（不考慮大劑量化療+自體造血干細(xì)胞移植）：臨床試驗(yàn)；CEPP+利妥昔單抗；EPOCH（依托泊苷+潑尼松+長春新堿+環(huán)磷酰胺+阿霉素）+利妥昔單抗。

來源：藥品資訊網(wǎng)信息中心

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