抗血管生成藥物的新靶點(diǎn)

　　阿瓦斯丁（貝伐單抗）是目前市場(chǎng)上抗血管生成生物藥物的典范，該人源化單克隆抗體（mAb）靶向作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）。盡管美國(guó)食品藥品管理局（FDA）最近撤銷了阿瓦斯汀治療乳腺癌的適應(yīng)證，但此藥在世界各地仍廣泛用于治療大腸癌、腦癌、肺癌和腎細(xì)胞癌。而且，抗血管生成藥物也可用于其他疾病的適應(yīng)證，例如，雷珠單抗是一種來自于貝伐單抗的單克隆抗體片段，已被批準(zhǔn)用于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）。拜耳和Regeneron公司聯(lián)合開發(fā)的濕性AMD藥物Eylea（aflibercept，阿柏西普），也是一種VEGF受體1和2的胞外結(jié)構(gòu)域融合人IgG1的Fc部分組成的重組融合蛋白。

　　隨著對(duì)抗血管生成藥物研究的不斷深入，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，血管生成素有望成為抗血管生成藥物的新靶點(diǎn)。

　　血管生成素途徑受到關(guān)注

　　開發(fā)更安全和更有效的抗血管生成藥物一直是制藥行業(yè)努力的方向。血管生成素途徑近年來受到越來越多的關(guān)注，有望改變VEGF通路已作為重要靶點(diǎn)的現(xiàn)狀。對(duì)幾種血管生成素家族成員的研究已經(jīng)確定，血管生成素1（ANG-1）和血管生成素2（ANG-2）與其酪氨酸蛋白激酶受體TIE-2已成為研究熱點(diǎn)。血管生成素-TIE通路被認(rèn)為是一個(gè)特別有吸引力的治療干預(yù)系統(tǒng)，因?yàn)槠渲匾圆粌H表現(xiàn)在對(duì)血管生成和血管內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定上，同時(shí)也是血管生成和炎癥通路的重要環(huán)節(jié)。

　　ANG-1和ANG-2是TIE-2受體酪氨酸激酶的功能性配體。ANG-1表達(dá)于許多類型的細(xì)胞，如周皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，作為TIE-2激動(dòng)型配體。ANG-1介導(dǎo)的TIE-2激活可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性和血管發(fā)育穩(wěn)定性下降。另外，ANG-2由血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，可阻斷ANG-1介導(dǎo)的TIE-2激活，作為TIE-2的拮抗劑發(fā)揮作用。ANG-2上調(diào)與不同類型的癌癥（如乳腺癌、轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤和肺癌）轉(zhuǎn)移和惡化相關(guān)。

　　而且，血管生成疾?。ㄈ琰S斑變性、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和牛皮癬）都發(fā)現(xiàn)了ANG-2上調(diào)的現(xiàn)象。ANG-2局部產(chǎn)生已被確定為膠質(zhì)瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤引起的新生血管的早期標(biāo)志物。在腫瘤進(jìn)展中，VEGF介導(dǎo)的血管生成被阻斷時(shí)，ANG-1和ANG-2表達(dá)水平的上調(diào)已被證明是血管生成援救反應(yīng)一部分，可導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移加速。

　　新藥開發(fā)起航

　　基于ANG-1和ANG-2在血管生成中的作用，針對(duì)這些血管生成素的藥物可為癌癥以及其他血管生成疾病患者提供治療益處。目前，已正在開發(fā)血管生成靶向藥物包括單克隆抗體，雙靶向抗體和小分子激酶抑制劑包括：

　　AMG-386 AMG-386是由安進(jìn)公司開發(fā)的一種抗血管生成素肽體（肽-Fc融合蛋白），通過阻斷ANG-1和ANG-2與其受體TIE-2之間的相互作用，靶向作用于血管生成素axis。AMG-386對(duì)ANG-1和ANG-2產(chǎn)生的雙重抑制，可作用于動(dòng)物模型中的腫瘤異種移植物生長(zhǎng)和卵巢卵泡。在實(shí)體瘤患者的劑量遞增研究中，AMG-386耐受性良好，且可以減少腫瘤的血流量及顯示適中的抗腫瘤活性。在AMG-386聯(lián)合FOLFOX-4方案（卡鉑和紫杉醇或多西他賽）治療晚期實(shí)體瘤的Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究中，患者出現(xiàn)了完全和部分治療反應(yīng)。在后續(xù)的Ⅱ期研究中，AMG-386聯(lián)合紫杉醇可改善復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的無進(jìn)展生存期。2011年安進(jìn)公司啟動(dòng)的紫杉醇和卡鉑加AMG-386或安慰劑治療Ⅲ～Ⅳ期上皮性卵巢癌、原發(fā)性腹膜或輸卵管癌婦女的全球多中心、隨機(jī)、雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)，目前還在進(jìn)行中。

　　CVX-060 輝瑞的科學(xué)家研發(fā)出一類新的生物治療藥物，稱為CovX體（CovX-bodies），是肽和載體抗體支架的化學(xué)融合。CovX體如CVX-060，是一個(gè)人源化單克隆抗體融合了兩種ANG-2結(jié)合肽，可選擇性阻斷ANG-2-TIE-2 相互作用，而且藥代動(dòng)力學(xué)具有顯著改善，半衰期為100小時(shí)。在臨床前大腸癌試驗(yàn)中，CVX-060可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。腫瘤內(nèi)ANG-2蛋白水平降低了約50%，而腫瘤微血管和腫瘤內(nèi)血管形成TIE-2+/CD11b+細(xì)胞顯著減少。當(dāng)CVX-060聯(lián)合舒尼替尼、索拉非尼、貝伐單抗、伊立替康和多烯紫杉醇中的任何一種，ANG-2 CovX體就會(huì)產(chǎn)生更大的功效。在一項(xiàng)針對(duì)晚期實(shí)體瘤患者的Ⅰb期安全性試驗(yàn)中，CVX-060聯(lián)合舒尼替尼不同劑量水平都是安全的。

　　CEP-11981 CePHalon公司/梯瓦制藥聯(lián)合開發(fā)的CEP-11981是一種口服小分子VEGF受體和TIE-2受體酪氨酸激酶抑制劑。該藥可抑制血管形成，從而減緩臨床前模型中的各種腫瘤的生長(zhǎng)和/或誘導(dǎo)衰退。因此，CEP-11981對(duì)其抗血管生成和抗腫瘤活性進(jìn)行評(píng)估的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。確定晚期癌癥患者最大耐受劑量的開放性試驗(yàn)研究已經(jīng)完成，結(jié)果有望在近期公布。

　　MEDI3617 MedImmune公司/阿斯利康的MEDI3617是人源抗-ANG-2單克隆抗體。該藥物可防止ANG-2與TIE-2受體結(jié)合而中和ANG-2的功能。MEDI3617單一藥物或者與化學(xué)治療劑/單克隆抗體貝伐單抗聯(lián)合使用，在一些小鼠模型中都具有抑制血管生成和腫瘤生長(zhǎng)的作用。其劑量遞增研究已經(jīng)在Ⅰ/Ⅰb期開放試驗(yàn)中啟動(dòng)，以評(píng)價(jià)MEDI3617的安全性和抗腫瘤活性。

　　雙特異性二價(jià)Ang-2/ VEGF IgG1交叉單抗 羅氏的新型人源雙特異性二價(jià)IgG1交叉單抗可同時(shí)阻斷VEGF-A和ANG-2的功能。交叉單抗可增加異二聚體雙特異性抗體內(nèi)正確的鏈接。在多個(gè)皮下和原位在體模型中，ANG-2-VEGF交叉單抗對(duì)ANG-2選擇性比ANG-1更強(qiáng)，可有效地降低腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。交叉單抗與單一療法相比副作用更少。該藥物即將進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)。

　　抗-ANG-1/2 mAb Synergys公司通過技術(shù)許可從NeoPHarm公司獲得了治療性完全人源抗ANG-1/2 IgG1抗體，正在用于治療抗癌和抗炎研究。

　　在過去的幾十年中，抗血管生成藥物在癌癥、眼科和炎癥疾病領(lǐng)域已經(jīng)取得了很大進(jìn)展，且其中幾種小分子和生物制劑的產(chǎn)品已獲得批準(zhǔn)上市，但其中大多數(shù)是針對(duì)VEGF或VEGF途徑而抑制血管生成。這些藥物中部分產(chǎn)品存在安全問題，并且療效和生存益處也不是很明顯。因此，血管生成素TIE-2更有望成為抗血管生成藥物開發(fā)的新靶點(diǎn)。

來源：藥品資訊網(wǎng)信息中心

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